Эволюция при долгом COVID-19 позволила коронавирусу избегать T-клеточного иммунного ответа

Российские ученые исследовали эволюцию SARS-CoV-2 в организме пациентки с неходжкинской лимфомой, у которой не было собственных нейтрализующих антител. За 318 дней коронавирус приобрел 40 мутаций. Из них 12 снижают или препятствуют связыванию вирусных антигенов с молекулами HLA I. Так как HLA-аллели не могут презентовать вирусные пептиды, коронавирус избегает цитотоксического действия T-лимфоцитов.

Credit:
drmicrobe | 123rf.com

Распространяясь в человеческой популяции, SARS-CoV-2 накапливает мутации, которые увеличивают его трансмиссивность и помогают уйти от иммунного ответа. Схожий процесс происходит в организме человека с долгим COVID-19, особенно если у него подавлен иммунитет.

Российские ученые продолжительное время наблюдали за пациенткой С. с долгим COVID-19. У нее нет нейтрализующих антител, но коронавирус в ее организме непрерывно мутирует. За более чем 318 дней болезни SARS-CoV-2 накопил 40 мутаций. При этом скорость эволюции вируса примерно в два раза выше обычной. Ускоренная эволюция говорит о том, что вирус к чему-то адаптируется, прежде всего к гуморальному иммунному ответу. «Хотя это самый долгий такой описанный случай, он не единственный. Но в нашем случае есть одна примечательная особенность: у пациентки полностью отсутствовали антитела. Полгода назад мы недоумевали — если антител нет, к чему адаптация?» — пишет Георгий Базыкин, один из руководителей исследования из Сколтеха. В новой работе ученые показали, что коронавирус таким образом уходит от T-клеточного ответа.

Пациентке С. был поставлен диагноз «неходжкинская диффузная В-клеточная лимфома». Семнадцатого апреля 2020 года она получила первый положительный ПЦР-тест на COVID-19. С тех пор у нее было три периода положительных тестов на коронавирус, перемежающихся периодами, когда тесты были отрицательными. Симптомы тяжелого COVID-19 наблюдали с 6 июня по 1 сентября 2020 года и с 9 января по 1 марта 2021 года. В эти промежутки времени из образцов пациентки выделяли жизнеспособные вирусы.

За весь период болезни пациентка С. получила несколько циклов химиотерапии, а также моноклональные антитела ритуксимаб и аутологичную трансплантацию стволовых клеток. В январе 2021 года ей трижды переливали плазму от выздоровевшего после коронавируса донора.

Источник заражения пациентки С. был известен, так что удалось установить, сколько мутаций накопил SARS-CoV-2 за весь период заражения: 40 изменений зарегистрировали по крайней мере в одном из образцов, 34 — в конце периода изучения (подробнее — на PCR.NEWS). Большая часть мутаций затронула гены поверхностных белков (S и E). Практически все изменения в геноме вируса произошли до переливания чужой плазмы, когда у пациентки не было своих нейтрализующих антител. И действительно, мутировавший вирус уходил от действия антител не лучше, чем предковый штамм.

У пациентки не было B-клеточного иммунного ответа, но был заметный T-клеточный ответ. Авторы исследования предположили, что часть изменений генома вируса возникла именно с целью ухода от T-лимфоцитов. Они показали, что 12 мутаций снижали или предотвращали связывание вирусных антигенов с молекулами HLA I, а это, в свою очередь, ослабляло распознавание антигена цитотоксичными T-клетками.

Исследователи проверили свои предположения на двух мутациях в белке nsp3 — nsp3:T504A и nsp3:T504P. Мутация nsp3:T504A ослабляла T-клеточный иммунный ответ на пептид PADNYITTY. Пептид с мутацией nsp3:T504P PPDNYITTY был полностью невидим для клеточного иммунитета из-за слабого связывания с HLA.

В человеческой популяции подобные мутации могут привести к тому, что вирус приобретет способность избегать цитотоксического эффекта T-лимфоцитов. Авторы подчеркивают, что в данном случае вирус развивался в уникальных условиях. Но все же научному сообществу следует уделять больше внимания этому направлению эволюции коронавируса.

Источник

Stanevich O., et al. // SARS-CoV-2 escape from cytotoxic T cells during long-term COVID-19 // Research Square, preprint published July 28, 2021, DOI: 10.21203/rs.3.rs-750741/v1

Добавить в избранное

Вам будет интересно