Феногеномное типирование рака молочной железы для оптимизации терапии

Ученые установили ассоциации между генотипами и фенотипами клеток, формирующих опухоль молочной железы. Предложенный подход можно использовать для выбора терапии и предсказания клинического исхода.

Credit:
Guschenkova | Shutterstock.com

Существующие методы типирования не подходят для солидных опухолей, состоящих из разнообразных раковых и здоровых клеток и имеющих сложную пространственную организацию. При этом гетерогенность опухолей затрудняет оптимизацию лечения. Ученые из Цюрихского и Кембриджского университетов с коллабораторами взяли за основу идею о том, что экосистема опухолей формируется под воздействием изменений в геномах клеток, и провели систематический феногеномный анализ рака молочной железы.

Авторы работали с 483 образцами опухолей молочной железы от пациентов — участников проекта METABRIC. С помощью визуализирующей масс-цитометрии (IMC) они картировали в тканях 37 белков (метод был детально описан ранее). Образцы METABRIC уже получили комплексную геномную характеристику в предыдущих исследованиях, в том числе были проведены таргетное секвенирование 173 генов, связанных с раком молочной железы, анализ числа копий генов, транскриптомное и микроРНК-профилирование.

С помощью кластерного анализа ученые совместили данные IMC с геномными данными и выделили три основные категории клеточных фенотипов: опухолевые, стромальные и иммунные клетки. Более детализированная классификация включала фибробласты и миофибробласты, T-, B-клетки и макрофаги, а также гладкомышечные клетки сосудов.

Далее ученые определили, клетки каких фенотипов преобладают в каждом подтипе рака. Так, люминальные опухоли типа А были обогащены эпителиальными клетками HR+, а в базальных опухолях детектировались HR-Ki67+-клетки, клетки гипоксического фенотипа, а также эпителиальные клетки, экспрессирующими базальные цитокератины.

Геномные подтипы опухолей различались характером межклеточных взаимодействий. Например, базальные опухоли демонстрировали множественные гомотипические взаимодействиями между эпителиальными и стромальными клетками.

Ученые также обнаружили ассоциации соматических изменений в ключевых драйверах рака с фенотипами клеток. В частности, наличие ERBB2 соответствовало фенотипу HER2+, а мутации TP53 были связаны с базальными клетками ER-, эпителиальными клетками гипоксического фенотипа и HR-Ki67+-клетками.

Эпителиальные клетки, экспрессирующие карбоангидразу IX (маркер гипоксии), были связаны с наличием CD274, кодирующего PD-L1, и гетерозиготной делецией B2M, кодирующего β2-микроглобулин. Такой генотип позволяет опухоли уклоняться от атак иммунной системы. Гипоксия также ассоциирована с иммуносупрессией. Избегание иммунного ответа означает резистентность опухолей к терапии ингибиторами контрольных точек. Ученые считают, что маркеры гипоксии можно использовать для идентификации пациентов, которым такая терапия не подойдет.

Некоторые фенотипы клеток демонстрировали прогностическую значимость. Так, присутствие в опухолях клеток, экспрессирующих Ki67 и HER2, гипоксических фенотипов, а также макрофагов в опухолевом микроокружении было связано с неблагоприятным исходом. В то же время, наличие в опухолевой экосистеме гладкомышечных клеток сосудов улучшало прогноз.

«Сейчас врачи проверяют только несколько ключевых маркеров, чтобы выяснить тип рака молочной железы, — говорит первый автор работы Раза Али, — но так как мы вступаем в эру персонализированной медицины, чем больше информации об опухоли мы получаем, тем более направленным и эффективным будет лечение».

Источники

Ali, H.R., et al. // Imaging mass cytometry and multiplatform genomics define the phenogenomic landscape of breast cancer. // Nature Cancer 1, 163–175 (2020); DOI: 10.1038/s43018-020-0026-6

Genetic Alterations in Breast Cancer Influence Tumor Ecosystems
Добавить в избранное