Функциональная гетерогенность фибробластов в окружении опухоли влияет на терапию

С помощью РНК-секвенирования единичных клеток ученые описали шесть кластеров фибробластов, ассоциированных с опухолью поджелудочной железы, и показали, что в одном кластере могут присутствовать клетки с разными функциями. Маркер фибробластов αSMA+, связанный с оптимистическим прогнозом для пациента, может, тем не менее, указывать на устойчивость к химиотерапии.

Credit:
lightwise | 123rf.com

Важную роль в биологии опухоли поджелудочной железы играет ее микроокружение, в том числе фибробласты. Например, фибробласты, экспрессирующие белок FAP (FAP+ фибробласты) могут способствовать росту опухоли, а фибробласты αSMA+ сдерживают его. Однако до сих пор было неясно, принадлежат ли FAP+ и αSMA+ фибробласты к одной популяции или же это подтипы с различными функциями.

Ученые из США с помощью секвенирования РНК единичных клеток проанализировали образцы опухоли поджелудочной железы, полученные от модельных мышей. По транскриптомным профилям они распределили фибробласты, ассоциированные с раком, на шесть кластеров. Кластерам присвоили индексы от a до f. Соотношение кластеров менялось в процессе развития опухоли. На поздних стадиях самыми обильным были клетки из кластера c, на ранних — из кластера a.

Исследователи обнаружили что кластер c содержит как FAP+, так и αSMA+ фибробласты. Однако, как показал детальный анализ, внутри кластера клетки этих групп имеют очень мало общих транскриптомных маркеров. Фибробласты FAP+ и αSMA+ также нашлись в базе РНК-сиквенсов человеческих опухолей поджелудочной железы. Соотношение двух групп фибробластов имело предсказательную способность: для агрессивных форм рака с плохим прогнозом было характерно преобладание FAP+ клеток. Фибробласты αSMA+, напротив, преобладали в опухолях пациентов с менее агрессивным раком и лучшей выживаемостью.

Чтобы объяснить это явление, ученые проанализировали транскриптомы опухолевой ткани. Они обнаружили, что FAP+ и αSMA+ фибробласты запускают принципиально разные каскады в клетках рака. В случае сниженного количества FAP+ клеток активируется экспрессия генов, связанных с протеолизом, коагуляцией, слиянием клеток и выделением панкреатического сока. При сниженном содержании αSMA+ фибробластов повышалась активность генов пролиферации, эпителиальной миграции и провоспалительных процессов. Кроме того, уменьшалась доля эффекторных T-клеток относительно регуляторных T-клеток.

Ученые также продемонстрировали двойственную роль αSMA+ фибробластов. Несмотря на их связь с оптимистическим клиническим прогнозом, они могут препятствовать действию терапии. Ученые показали на мышах, что при химиотерапии гемцитабином ИЛ-6, выделяемый αSMA+ фибробластами, коррелирует с недостаточной эффективностью лечения. У клеток опухоли развивается химиорезистентность, а T-клетки в ее микроокружении супрессируются.

Ученые полагают, что в отсутствие химиотерапии ИЛ-6 не имеет негативного влияния и необходим для поддержания самих αSMA+ клеток. Однако на фоне лечения эта молекула способна активировать сигнальный каскад JAK/STAT и запусктить пролиферацию опухолевых клеток.

Таким образом, показана функциональная гетерогенность фибробластов, ассоциированных с опухолью поджелудочной железы. Это важно учитывать при разработке терапевтических стратегий.

Источник

Kathleen M. McAndrews, et al. Identification of Functional Heterogeneity of Carcinoma-Associated Fibroblasts with Distinct IL-6 Mediated Therapy Resistance in Pancreatic Cancer. // Cancer Discovery (2022) MARCH 29 2022. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1484

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно