Функциональная гетерогенность фибробластов в окружении опухоли влияет на терапию

Важную роль в биологии опухоли поджелудочной железы играет ее микроокружение, в том числе фибробласты. Например, фибробласты, экспрессирующие белок FAP (FAP⁺ фибробласты) могут способствовать росту опухоли, а фибробласты αSMA⁺ сдерживают его. Однако до сих пор было неясно, принадлежат ли FAP⁺ и αSMA⁺ фибробласты к одной популяции или же это подтипы с различными функциями.

Ученые из США с помощью секвенирования РНК единичных клеток проанализировали образцы опухоли поджелудочной железы, полученные от модельных мышей. По транскриптомным профилям они распределили фибробласты, ассоциированные с раком, на шесть кластеров. Кластерам присвоили индексы от a до f. Соотношение кластеров менялось в процессе развития опухоли. На поздних стадиях самыми обильным были клетки из кластера c, на ранних — из кластера a.

Исследователи обнаружили что кластер c содержит как FAP⁺, так и αSMA⁺ фибробласты. Однако, как показал детальный анализ, внутри кластера клетки этих групп имеют очень мало общих транскриптомных маркеров. Фибробласты FAP⁺ и αSMA⁺ также нашлись в базе РНК-сиквенсов человеческих опухолей поджелудочной железы. Соотношение двух групп фибробластов имело предсказательную способность: для агрессивных форм рака с плохим прогнозом было характерно преобладание FAP⁺ клеток. Фибробласты αSMA⁺, напротив, преобладали в опухолях пациентов с менее агрессивным раком и лучшей выживаемостью.

Чтобы объяснить это явление, ученые проанализировали транскриптомы опухолевой ткани. Они обнаружили, что FAP⁺ и αSMA⁺ фибробласты запускают принципиально разные каскады в клетках рака. В случае сниженного количества FAP⁺ клеток активируется экспрессия генов, связанных с протеолизом, коагуляцией, слиянием клеток и выделением панкреатического сока. При сниженном содержании αSMA⁺ фибробластов повышалась активность генов пролиферации, эпителиальной миграции и провоспалительных процессов. Кроме того, уменьшалась доля эффекторных T-клеток относительно регуляторных T-клеток.

Ученые также продемонстрировали двойственную роль αSMA⁺ фибробластов. Несмотря на их связь с оптимистическим клиническим прогнозом, они могут препятствовать действию терапии. Ученые показали на мышах, что при химиотерапии гемцитабином ИЛ-6, выделяемый αSMA⁺ фибробластами, коррелирует с недостаточной эффективностью лечения. У клеток опухоли развивается химиорезистентность, а T-клетки в ее микроокружении супрессируются.

Ученые полагают, что в отсутствие химиотерапии ИЛ-6 не имеет негативного влияния и необходим для поддержания самих αSMA⁺ клеток. Однако на фоне лечения эта молекула способна активировать сигнальный каскад JAK/STAT и запусктить пролиферацию опухолевых клеток.

Таким образом, показана функциональная гетерогенность фибробластов, ассоциированных с опухолью поджелудочной железы. Это важно учитывать при разработке терапевтических стратегий.