Ген голого землекопа продлил жизнь мышей

Голый землекоп, грызун размером примерно с мышь, живет до 40 лет. Одна из примечательных особенностей этого животного — его внеклеточный матрикс богат высокомолекулярными гиалуроновыми кислотами (HMM-HA), полимерами N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты массой более 6,1 мегадальтонов. Обилие HMM-HA во внеклеточном пространстве по крайней мере частично объясняет устойчивость голого землекопа к онкозаболеваниям; низкомолекулярные гиалуроновые кислоты, напротив, ассоциированы с воспалением и метастазированием. За продукцию HMM-HA отвечает фермент гиалуронансинтаза 2, который у голого землекопа экспрессируется активнее, чем у человека или мыши.

Сотрудники Рочестерского университета, Гарвардской медицинской школы (США), НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского и других научных центров получили мышей, экспрессирующих ген Has2 голого землекопа (nmrHas2). У голых землекопов он активируется только после рождения, так как накопление HMM-HA несовместимо с активной пролиферацией клеток во время эмбриогенеза. Поэтому экспрессия гена у мышей контролировалась через Lox-STOP-кассету — активировалась, когда мышам в возрасте трех месяцев делали инъекцию тамоксифена.

После этого повышенная по сравнению с контролем экспрессия мРНК nmrHas2 детектировалась во многих тканях мышей. В мышцах, почках и кишечнике увеличилось количество гиалуронанов, причем с более высокой молекулярной массой. В печени и селезенке их было мало, что вполне объяснимо: именно в этих органах происходит их деградация. Содержание гиалуронанов все же было несравнимо с таковым у голых землекопов — возможно, потому, что у голого землекопа не только повышена активность Has2 по сравнению с мышиным ферментом, но и снижена активность гиалуронидаз.

Влияние HMM-HA на продолжительность жизни и частоту онкозаболеваний исследовали на опытной и контрольной группах, включавших более 80 животных. Пожилые мыши C57BL/6 часто умирают от рака, но в группе nmrHas2 от онкозаболеваний скончалось 57%, тогда как в контрольной — 70%. Для мышей старше 27 месяцев разница в частоте случаев рака была почти двукратной: 83% против 49%.

Мыши nmrHas2 накапливали гиалуронаны в коже, поэтому исследователи обработали молодых мышей DMBA/TPA, чтобы вызвать образование папиллом. И в этом эксперименте у мышей с геном голого землекопа число новообразований было существенно меньше.

Средняя продолжительность жизни мышей в группе nmrHas2 выросла на 4,4%, максимальная продолжительность жизни в этой группе оказалось больше на 12,2% по сравнению с контролем. Интересно, что у самок сильнее увеличилась средняя продолжительность жизни, а у самцов — максимальная. Кроме того, у мышей nmrHas2 был занижен эпигенетический возраст по часам Хорвата (подробнее о них на PCR.NEWS), дольше сохранялось физическое здоровье, оцененное по 31 параметру, признаки одряхления у старых особей были не такими выраженными. У самок (но не у самцов) замедлилось развитие остеопороза.

Результаты исследования генной экспрессии с помощью РНК-секвенирования и GSEA также указывали на омоложение организма. Транскриптомные профили мышей nmrHas2 демонстрировали корреляции с теми профилями, которые наблюдались у мышей после воздействий, продлевающих жизнь (таких как рапамицин). Была несколько снижена экспрессия генов, вовлеченных в воспалительный ответ, в том числе в печени и селезенке. Уменьшение воспаления подтвердил и анализ цитокинов и хемокинов в плазме крови. Снизился ответ макрофагов, полученных из костного мозга, на компоненты бактериальной клеточной стенки, причем это явление было связано с экспрессией гиалуронансинтазы 2 в макрофагах. Наконец, HMM-HA защищали мышей от возрастных заболеваний кишечника.

«Эти результаты показывают, что механизм долголетия, который развился у голого землекопа, может быть перенесен на другие виды, и открывают новые пути использования HMM-HA для увеличения продолжительности жизни и сохранения здоровья», — отмечают авторы.

Долголетие вида и долголетие особей внутри вида могут достигаться по-разному