Ген SOX2 активирует эндогенные ретровирусные элементы генома при плоскоклеточном раке пищевода

Ученые из США исследовали роль гена Sox2 в индукции плоскоклеточной карциномы пищевода на мышиной модели. Они определили, что этот ген активирует экспрессию эндогенных ретровирусных элементов, и это делает клетки зависимыми от фермента ADAR1. Ингибирование ADAR1 может помочь в борьбе с плоскоклеточным раком.

Credit:
Vasiliy Koval | 123rf.com
Известно, что ген Sox2 играет важную роль в развитии плоскоклеточного рака. Это транскрипционный фактор, активный в плюрипотентных стволовых клетках и в клетках, которые претерпевают злокачественное перерождение при плоскоклеточной карциноме. Не вполне ясно, чем различается активность SOX2 в нормальных и раковых клетках. Ученые из США прояснили роль гена Sox2 при развитии плоскоклеточной карциномы пищевода.

Исследователи создали набор мышиных органоидов, представляющих фенотипы от нормального пищевода до плоскоклеточной карциномы пищевода. Злокачественное перерождение сопровождается оверэкспрессией Sox2 и инактивацией опухолевых супрессоров p53 и Cdkn2a (p16). При этом SOX2 взаимодействует с другими транскрипционными факторами и активирует ряд генов. Например, активируется ген KLF5, связанный с развитием плоскоклеточного рака. Запускается новая транскрипционная программа, ведущая к онкогенезу.

Кроме того, ученые обнаружили, что ген Sox2 индуцирует экспрессию эндогенных ретровирусных элементов (ЭРВ). В общем случае ЭРВ могут нарушать нормальную работу генов или действовать как переключатели, включая или выключая определенные гены, в том числе онкогены. Но иногда они оказываются опасны для самих раковых клеток.

«Когда в клетках активируется множество ЭРВ, образуется много двуцепочечных молекул РНК, которые попадают в цитоплазму, — говорит руководитель исследования доктор Адам Басс из Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета. — Возникает состояние, похожее на вирусную инфекцию, и это может вызвать воспалительную реакцию. Таким образом, ЭРВ могут сделать рак более восприимчивым к иммунотерапии, и многие исследователи работают над способами заставить раковые клетки активировать ЭРВ».

Но эти двуцепочечные РНК, если они уже образовались, инактивируются ферментом ADAR1, высокий уровень которого коррелирует с плохой выживаемостью при раке пищевода. Клетки, где ген Sox2 оверэкспрессирован, становятся более зависимыми от этого фермента.

ADAR1 — уязвимая точка плоскоклеточной карциномы пищевода. По мнению доктора Басса, ингибирование ADAR1 может как прямо уничтожать рак пищевода, так и повышать эффективность иммунотерапии. 

Источник

Wu, Z. et al. // Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence // Nature Genetics, published May 10, 2021, DOI: 10.1038/s41588-021-00859-2

Цитаты по пресс-релизу.

Добавить в избранное

Вам будет интересно