Генетическая восприимчивость к пестицидам повышает риск развития болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, которое уступает только болезни Альцгеймера. Заболеваемость БП растет с каждым годом, объяснить этот рост только генетическими или только экологическими факторами не получается.

Ключевую роль в патогенезе БП играют нарушения белкового гомеостаза, в частности, сбой в программе аутофагии, предназначенной для удаления поврежденных клеточных органелл и аномальных белков лизосомами. При БП аномальным становится белок нервной ткани α-синуклеин. Он агрегирует в фибриллы, образующие тельца Леви, которые накапливаются в теле нейрона и его аксонах, приводя к гибели нервных клеток. Также ранние исследования показали, что на развитие БП влияет воздействие пестицидов.

Исследователи из США предположили, что вероятность заболевания БП под действием пестицидов связана с нарушением работы генов, задействованных в функционировании лизосом и аутофагии. В исследовании анализировали данные 757 пациентов с идиопатической БП (62% когорты составляли мужчины, средний возраст постановки диагноза — 67,7 лет) из проекта Parkinson’s, Environment, and Genes (PEG). Первый набор пациентов (PEG1) проводился с 2001 по 2007 гг., второй (PEG2) — с 2010 по 2014 гг. Впоследствии выборка по разным причинам сократилась до 386 человек.

Все участники проекта — жители центральной Калифорнии. Это сельскохозяйственный регион, в котором активно используются пестициды, причем их коммерческое использование с 1974 года регистрируется в базе данных Pesticide Use Report (PUR). Объединение данных этой базы и карт землепользования позволило определить применение пестицидов на конкретных участках, сопоставить полученные результаты с адресами проживания пациентов с БП и оценить количественно воздействие пестицидов на человека.

За период воздействия пестицидов на организм пациентов было взято «окно», которое начиналось в 1974 году и заканчивалось за десять дет до постановки диагноза БП, чтобы учесть продромальный период заболевания. Из всего многообразия пестицидов были выбраны десять, которые применяют при выращивании хлопка («хлопковый кластер»), после чего были рассчитаны показатели токсичности для каждого пестицида. Прогрессирование БП оценивалось с использованием шкалы MDS-UPDRS-III (Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale version III).

Авторы проанализировали редкие варианты в экзонах 85 генов, ассоциированных с риском БП и (или) работой лизосом. Ранее эту когорту уже проверили на носительство известных мутаций в генах, связанных с БП. Также исследователи определили, кто из участников подвергся большему воздействию пестицидов и у кого болезнь протекала тяжелее. Частоту встречаемости вариантов сравнили в когорте пациентов и в общей популяции (европейского и латиноамериканского происхождения, ориентируясь на состав когорты).

Анализ показал, что у пациентов с БП чаще встречались 224 варианта. Из них исключили 54 варианта, не входящие в базу денных gnomAD. Финальный анализ включал 36 самых значимых вариантов в 26 генах. Большая часть обогащенных вариантов (26/36, 72%) приходилась на гены, задействованные в работе лизосом, а не ассоциированных с БП. Также 86% вариантов (31/36) потенциально нарушали работу генов. Особо ученые отметили варианты в генах EP300, HTT, FBXO7, MAPT, HIP1R, ACP2, CTSD, HDAC6, PRKN, BLOC1S1, GALC, TSC1 и LAMP1.

Чтобы проверить, связанны ли эти варианты с БП независимо от воздействия пестицидов, авторы проверили, встречаются ли они чаще в независимой когорте из 496 пациентов с БП. Учитывали также встречаемость у 192 здоровых контролей. Все они были участниками проекта Parkinson’s Progression Marker Initiative (PPMI) и, насколько известно авторам, не подвергались действию большого количества пестицидов. Три варианта были обогащены у пациентов с БП в когорте PPMI (в генах GALC, TSC1 и FBXO7). Еще 11 не были обогащены, частоту встречаемости остальных оценить не удалось.

Многие исследования показывают связь нарушения работы лизосом и БП. Роль выявленных вариантов в развитии и прогрессировании БП пока не до конца ясна. Авторы предполагают, что у носителей таких вариантов долговременное воздействие пестицидов может привести к накоплению токсических соединений из-за нарушения способности клетки уничтожать порожденные белки и органеллы. Ученые предполагают, что есть еще генетические варианты, изменяющие предрасположенность к БП и другим нейродегенеративным заболеваниям в сочетании с внешними воздействиями. Этот вопрос требует дополнительных исследований.

Факторы внешней среды могут определять, какие симптомы болезни Паркинсона проявятся первыми