Факторы внешней среды могут определять, какие симптомы болезни Паркинсона проявятся первыми

Существует две гипотезы возникновения болезни Паркинсона. Согласно одной из них, болезнь начинается в мозге — в одной из обонятельных луковиц, откуда патология распространяется по нейронам по всей обонятельной и лимбической системе и достигает ствола и коры головного мозга. Согласно другой гипотезе, болезнь начинается в кишечнике и проникает в мозг через блуждающий нерв. Сейчас считается, что эти гипотезы описывают формы одного и того же заболевания, причем разные формы имеют различные проявления. Так, если болезнь начинается в мозге, то моторные симптомы (тремор, брадикинезия) появляются раньше, а нарушения сна и вегетативная дисфункция — позднее. В случае, когда болезнь начинается в кишечнике, все наоборот: моторным симптомам предшествуют нарушения сна и вегетативная дисфункция. Авторы из США и Дании связали обе формы в единую модель, где болезнь Паркинсона ассоциирована с воздействием факторов внешней среды.

Ученые рассмотрели предположение, что болезнь Паркинсона, помимо генетических факторов, связана с поллютантами — веществами, которые загрязняют внешнюю среду. При этом от способа контакта с ними может зависеть форма болезни: если соединения попадают внутрь с водой или пищей, то болезнь начнется с кишечника, а если с воздухом — то с мозга.

Во многих странах в прошлом веке в качестве пестицидов использовались ныне запрещенные хлорорганические соединения: ДДТ, хлордан, гептахлор. Эксперименты in vitro показали, что они могут способствовать образованию фибрилл α-синуклеина и нарушать транспорт дофамина, а также повреждать дофаминергические нейроны, вызывая в них дисфункцию митохондрий. Однако пока нет масштабных эпидемиологических исследований, которые бы связывали загрязнение пестицидами с заболеваемостью паркинсонизмом.

С болезнью Паркинсона связывают и вещества промышленного назначения, например, трихлорэтилен (ТХЭ), который используется в качестве растворителя и сырья для органического синтеза. Этим веществом загрязнено до трети всех грунтовых вод США. В качестве примера авторы привели базу морской пехоты «Кэмп-Лежен» (Северная Каролина) — в 1953–1987 гг. люди там пили воду с опасно повышенным уровнем ТХЭ, а исследование 2023 года выявило, что риск развития болезни Паркинсона у них был на 70% выше, чем у жителей другой базы в Калифорнии с меньшим уровнем загрязнения. С пищей в организм также могут поступать полихлорированные бифенилы (ПХБ), которые используются как теплоносители и диэлектрики. Запрет на использование ПХБ ввели в конце 1970-х годов, но загрязнение ими все еще ощутимо. ПХБ накапливаются в жире морских животных, особенно тех, которые находятся на вершине пищевой цепочки. Из-за этого народы, в основном питающиеся морепродуктами, в большей степени подвержены воздействию ПХБ. Примером таких народов служат инуиты, и в среднем в их крови повышен уровень этих соединений, а встречаемость болезни Паркинсона у них выше (188 на 100 тыс. чел.), чем на соседних островах (98 на 100 тыс.). Есть и другие исследования, которые связывают высокий уровень ПХБ в среде с потерей дофаминергических нейронов в полосатом теле или с депигментацией черной субстанции, что характерно для болезни Альцгеймера.

Люди также могут вдыхать поллютанты, особенно высоколетучие соединения, такие как ТХЭ или перхлорэтилен (ПХЭ) — это авторы связывают с формой болезни Паркинсона, начинающейся с мозга. Значимым примером служит паракват — неспецифичный гербицид, который связывали с болезнью Паркинсона в ряде исследований, в том числе проводимых самим производителем параквата. Так, среди фермеров, которые работали с этим пестицидом, риск развития болезни Паркинсона повышался на 150%, причем симптоматика во всех случаях начиналась с мозга. Эксперименты на животных также указывали на то, что вдыхание ТХЭ может быть причиной дегенерации дофаминергических нейронов, причем вдыхание опаснее, чем пероральное поступление вещества. Авторы отмечают, что лабораторные исследования показали связь между поллютантами и генетическими факторами. Так, ТХЭ стимулирует активность LRRK2 — киназы, вовлеченной в патогенез болезни Паркинсона, — подобно тому, как это происходит при мутациях в данном белке.

Предложенная модель развития болезни Паркинсона связывает ее с токсичными факторами внешней среды: от пути, по которому они попадают в организм, зависят форма болезни и соответствующие симптомы.
Credit:
Aarhus University Hospital/University of Rochester Medical Center | пресс-релиз

В воздухе также содержатся взвешенные твердые частицы (пыль, зола), которые могут, в частности, переносить на себе токсичные вещества. Исследователи предположили, что загрязнение воздуха могло внести вклад в развитие болезни у пациентов, описанных самим доктором Паркинсоном в XIX веке. Тогда качество воздуха в Лондоне было в 20 раз хуже, чем сейчас, и было сравнимо с самыми загрязненными современными городами, например, с Дели (Индия). Все описанные в этом случае симптомы были характерны для формы болезни Паркинсона, начинающейся с мозга. Загрязнение воздуха связывали с паркинсонизмом и позднее — анализируя мозг преждевременно умерших жителей Мехико 90-х годов, когда этот город считался самым загрязненным в мире, ученые выявили тельца Леви в обонятельных луковицах 68% детей.

Исследователи отметили, что для развития болезни Паркинсона, скорее всего, имеет важное значение комбинация трех факторов: длительность и доза воздействия поллютантов, взаимодействие между генетическими факторами и факторами среды, а также модифицирующие факторы, такие как старение, стресс и наличие других заболеваний. При этом тяжело определить, в каком случае длительность и доза воздействия поллютантов уже опасны.

В поддержку своей модели ученые выдвинули ряд проверяемых гипотез. Во-первых, если модель верна, то распространенность болезни Паркинсона и деменции с телами Леви в конкретном регионе зависит от уровня его загрязненности поллютантами. Во-вторых, заболеваемость болезнью Паркинсона должна снижаться в регионах, где уровень поллютантов падает, и повышаться в тех, где их все чаще используют. Так, в западной Европе токсичные пестициды и химические соединения запрещены, а в Африке их стали использовать в три раза больше. Это может отразиться на изменениях в заболеваемости паркинсонизмом в этих регионах. В-третьих, в зависимости от способа контакта с поллютантами у людей должны развиваться разные формы болезни Паркинсона, соответствующие началу с кишечника или с мозга. В-четвертых, исследования на животных могут показать, что распространение болезни Паркинсона начинается с кишечника при пероральном введении токсикантов и с мозга — при вдыхании.

Ученые признают, что их модель не отвечает на вопросы о роли кожи в развитии болезни Паркинсона, хотя у многих пациентов встречаются агрегаты α-синуклеина в коже по пока неизвестным причинам. Также исследователи не учли влияние микробиома, который может изменяться под воздействием токсичных веществ, что, в свою очередь, может приводить к воспалению и нарушению работы оси «кишечник—мозг». У предложенной модели есть и ограничения, так как она не учитывает системное воздействие токсичных веществ, а также тот факт, что люди могут сталкиваться с разными видами поллютантов множество раз за жизнь, но не у всех из них впоследствии развивается болезнь Паркинсона.

Распространенные химические вещества оказались токсичными для олигодендроцитов