Генетические варианты и макросомия обуславливают рак почки у детей

Опухоль Вильмса, или нефробластома — разновидность рака почки, которая встречается у детей (медианный возраст постановки диагноза — 3,5 года) и составляет каждый четырнадцатый случай детской онкологии. По-видимому, эта опухоль имеет эмбриональное происхождение; гистологически она соответствует ранним стадиям нефрогенеза. Мутации, ассоциированные с опухолью Вильмса, часто затрагивают гены, которые участвуют в эмбриональном развитии почек. Авторы недавнего исследования описали генетические и эпигенетические причины развития этого типа рака.

Исследование проводилось в Дании и длилось 60 месяцев (с 2016 по 2021 год). Из 596 включенных в него пациентов у 24 (4%), из которых 14 девочек, была диагностирована опухоль Вильмса или нефробластоматоз. Ученые отбирали образцы биопсии на гистологический анализ, а также проводили полногеномное секвенирование. По его результатам они отобрали 390 генов для более подробного изучения редких вариантов, ассоциированных с онкологическими заболеваниями.

Всего авторы выявили 696 однонуклеотидных или структурных вариантов, как соматических, так и зародышевых. Варианты в трех генах — REST, FBXW7 и WT1 — исследователи сочли причиной развития заболевания. Один из таких вариантов представлял собой делецию размером 1,62 Мб и затрагивал семь генов, включая все кодирующие участки REST. Другой — нонсенс-мутация в FBXW7 — был унаследован пациенткой от матери, а третий вызвал сдвиг рамки считывания в гене WT1. У пациентки с такой мутацией ученые также обнаружили два потенциально патогенных варианта в генах SDHC и BUB3.

Кроме того, исследователи идентифицировали более 100 вариантов, вклад которых в развитие рака определить не удалось. 13 из них затрагивали 10 генов, которые были связаны с предрасположенностью к опухоли Вильмса по результатам предыдущих работ, поэтому в рамках данной работы их также изучили подробнее. Четыре из них представляли собой замены в гене NYNRIN.

Помимо геномных вариантов авторы выявили эпигенетические черты, ассоциированные с предрасположенностью к эмбриональному раку почки. Регион контроля импринтинга 1 (IC1) оказался гиперметилирован в 9 из 10 проанализированных опухолей. Также исследователи отметили тенденцию к гиперметилированию у пациенток с макросомией (увеличенной массой тела при рождении) — таких в когорте было существенно больше, чем в среднем по популяции — но различия не достигали значимого уровня. Авторы отмечают, что при макросомии чаще происходило двустороннее развитие болезни.

Наконец, ученые проанализировали эволюционные ограничения, характерные для генетических вариантов при опухоли Вильмса. У восьми пациентов из когорты они выявили 12 вариантов, потенциально приводящих к потере функции гена, причем сами гены были эволюционно ограничены, т.е. вредные мутации в них активно отсеивались отбором. В числе найденных вариантов — REST, FBXW7 и WT1, уже идентифицированные авторами как патогенные. Это наталкивает ученых на мысль, что и остальные выявленные гены-кандидаты могут играть важную роль в этиологии опухоли.

В общей сложности геномный и эпигенетический анализ вместе с характеризацией фенотипа выявил признаки, ассоциированные с риском нефробластомы, у 50% пациентов. Кроме того, авторы исследования обнаружили гены-кандидаты, изменения в которых могут способствовать развитию этой опухоли. Это подчеркивает необходимость тщательной диагностики, поскольку ранняя детекция предрасположенности может внести существенный вклад в успех дальнейшей терапии.

Детский рак почек возникает из незаметных зон предраковых клеток