Генетический тест предотвратит опасное заболевание мозга у пациентов со сниженным иммунитетом

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это редкое тяжелое демиелинизирующее поражение мозга. У 70% пациентов, перенесших ПМЛ, неврологические осложнения сохраняются всю жизнь. При этом специфической терапии ПМЛ не существует. Заболевание развивается из-за реактивации JC-вируса. Этот вирус, по разным оценкам, присутствует в организме 40–70% жителей земного шара и в большинстве случаев не вызывает никаких симптомов, но для людей с подавленным иммунитетом, существует опасность ПМЛ. Причиной иммуносупрессии могут быть ВИЧ, гематологические заболевания или терапия аутоиммунных заболеваний. С развитием ПМЛ ассоциировано множество иммуносупрессоров. Чтобы врачи могли подобрать препарат для терапии аутоиммунных расстройств, необходимо определить другие факторы риска ПМЛ.

Этой проблеме посвящена работа международной группы ученых, опубликованная в Frontiers in Neurology. Основываясь на литературных данных, они выдвинули гипотезу о генетической предрасположенности к ПМЛ. В предыдущей работе они провели полноэкзомное секвенирование 184 пациентов с ПМЛ и нашли 19 вариантов генов иммунитета, которые более распространены среди пациентов с ПМЛ, чем в общей популяции. В новой работе ученые проанализировали частоту этих вариантов в дополнительных 152 случаях. Таким образом общий размер когорты составил 336 человек.

В когорте были представлены случаи ПМЛ, ассоциированные с ВИЧ, аутоиммунными заболеваниями и раком крови. Из 336 пациентов 110 принимали иммуносупрессоры. В анализ также были включены 718 контролей без ПМЛ с рассеянным склерозом и положительным тестом на JC-вирус, которые принимали препараты против рассеянного склероза. При анализе подгруппы из 110 пациентов, принимавших препараты, против 718 контролей и популяции из базы gnomAD выяснилось, что сильные ассоциации с ПМЛ демонстрируют четыре генетических варианта. Они затрагивали гены C8B, FCN2, STXBP2 и LY9. Гены C8B и FCN2 являются частью системы комплемента; STXBP2 и LY9 ассоциированы с аномальным размножением тканевых макрофагов.

Все четыре варианта оказались редкими в общей популяции, что подтверждает их возможную патогенность. Три из них (C8B, FCN2 и STXBP2) относятся к миссенс-вариантам; вариант LY9 вызывает сдвиг рамки считывания, который предположительно приводит к потере функции. При этом ни один из вариантов не ассоциировался с рассеянным склерозом.

На следующем этапе ученые проверили, можно ли панель из четырех генетических вариантов использовать в качестве показателя генетического риска ПМЛ, ассоциированной с приемом иммуносупрессоров. Ни у одного из индивидов, включенных в исследование, не обнаруживалось больше одного варианта риска. У пациентов с ПМЛ, получавших препараты, любой из вариантов встречался с частотой 10,9%. Для группы контролей этот показатель был равен всего 1,4%. Согласно расчетам, доля случаев ассоциированной с препаратами ПМЛ, которую можно было бы предотвратить с помощью генетического тестирования, составляет 9,4%. Таким образом, составленная панель генов имеет клиническую ценность.

По мнению авторов, учитывая серьезность ПМЛ и отсутствие специфической терапии, было бы неэтично не использовать разработанный ими генетических тест для пациентов, которые нуждаются в иммуносупрессорах.