Гены предрасположенности к саркомам у детей можно выявлять секвенированием опухоли

Генетическая предрасположенность — один из ключевых факторов возникновения рака у детей. Согласно нескольким исследованиям, примерно 10% педиатрических пациентов имеют мутацию зародышевой линии. Именно поэтому все чаще проводится поиск таких мутаций, ассоциированных с детскими онкологическими заболеваниями. Однако наиболее часто используемые панели NGS нацелены на секвенирование опухолей, а не на выявление мутаций зародышевой линии. Тем не менее делались попытки обнаружить у пациентов зародышевые патогенные варианты с помощью секвенирования солидных опухолей. В новом исследовании испанские ученые применили метод «сначала опухоль» для различных подтипов саркомы в сочетании с семейными историями болезни, характеристиками опухолей и другими данными пациентов, чтобы идентифицировать патогенные варианты зародышевой линии.

Исследовали когорту из 43 детей и молодых людей. Медианный возраст на момент постановки диагноза составлял 12 лет (от 0,6 до 30,8 лет); 88,3% пациентов были европейцами; 62,8% — мужского пола; 41,9% случаев составляли остеосаркомы, 27,9% — саркомы Юинга, 9,3% — рабдомиосаркомы (9.3%), 20,9% — остальные типы сарком.

Для генетического анализа авторы использовали панель Oncomine Childhood Cancer Research Assay (Thermo Fisher). Было найдено 79 вариантов, классифицированных как патогенные, шесть — как скорее патогенные и еще некоторое количество вариантов с неопределенной клинической значимостью. Среди них были мутации, вызывающие сдвиг рамки считывания, миссенс-мутации, сплайсинг-мутации, нонсенс-мутации. Из 79 мутаций 28 находились в генах, ассоциированных с предрасположенностью к раку, но только 23 были патогенными или скорее патогенными. Важно отметить, что 5 из 23 таких мутаций были исключены из исследования по ряду причин.

Пятнадцать пациентов были отобраны как имеющие потенциальные патогенные варианты зародышевой линии в генах CDKN2A, NF1, NF2, RB1, SMARCA4, SMARCB1 и TP53; в последнем мутации встречались с наибольшей частотой. Все варианты, которые могли присутствовать в клетках зародышевой линии, располагались в генах опухолевых супрессоров. Такие мутации были ассоциированы с различными синдромами предрасположенности к раку и имели аутосомно-доминантный тип наследования.

Чтобы проверить, были ли эти мутации соматическими или действительно присутствовали в клетках зародышевой линии, ученые проанализировали образцы крови некоторых пациентов. Мутаций, обнаруженные в SMARCB1 у двух разных пациентов, не было в клетках крови, что подтверждало предположение о соматической природе мутаций. Такая же ситуация была с патогенными вариантами TP53. В то же время мутации в NF1 у пациента со злокачественной опухолью периферических нервных оболочек, обнаружились также и в крови, то есть были мутациями зародышевой линии; это подтверждало диагноз синдрома предрасположенности к раку. В соответствии с диагнозом нейрофиброматоза, у этого пациента также были множественные «кофейные пятна» и подкожные нейрофибромы, а также другие глубокие поражения, затрагивающие спинномозговые нервы и область живота. Семейного анамнеза рака в этом случае не было. Еще у одного пациента с герминальным патогенным вариантом — в гене CDKN2A — во время лечения остеосаркомы развился фатальный метастатический рецидив. CDKN2A, недавно описанный в качестве кандидатного гена предрасположенности к саркоме, заслуживает дальнейшего изучения, отмечают авторы.

Таким образом, секвенирование опухоли позволяет идентифицировать патогенные варианты зародышевой линии, особенно имеющие высокую пенетрантность. Важно учитывать взаимодействие между наследственной предрасположенностью и бременем опухолевых мутаций.

Секвенирования только опухоли недостаточно для предсказания ответа на лечение

Генетический анализ опухолевого образца без сравнения с нормой от того же пациента искажает результат