Гены, увеличивающие мозг, произошли от генов некодирующих РНК

Самый частый способ появления новых генов — дупликация уже существующих. Но иногда они возникают, когда некодирующие участки ДНК приобретают способность кодировать белки. Один из таких механизмов описали в журнале Nature Ecology & Evolution сотрудники Института молекулярной медицины Пекинского университета и нескольких других институтов Китайской академии наук.

Основной игрок в этом механизме — длинные некодирующие РНК (lncRNA), которые в каких-то обстоятельствах становятся кодирующими, то есть фактически превращаются в матричные РНК (мРНК). Авторы статьи исследовали 74 гена, специфичных для человека и других гоминид, но отсутствующие у макак-резусов; из них 45 генов имелись только у человека, а другие 29 — у человека и шимпанзе, но не у макака. Что касается макака-резуса, то у него с аналогичных участков ДНК синтезировались не мРНК (и впоследствии белки), а длинные некодирующие РНК.

С помощью РНК-секвенирования авторы сравнили содержание РНК в ядре и в цитоплазме. Ожидаемо, мРНК более охотно покидали ядро, чем длинные некодирующие РНК (трансляция — синтез белка на матрице РНК — происходит в цитоплазме). Вопрос в том, каким образом это регулируется: структура РНК обоих типов сходная.

Ученые применили компьютерную программу, чтобы детально сравнить гены, с которых считываются мРНК (у человека) и аналогичные участки ДНК, с которых считываются длинные некодирующие РНК (у макаки). Основное отличие заключалось в так называемых U1-элементах, которые связывают малые ядерные рибонуклеопротеины U1, когда образуется сплайсосома — молекулярный комплекс для удаления интронов из пре-мРНК. Оказалось, что они также влияют на локализацию РНК-транскрипта. Более высокая плотность U1-элементов в составе lncРНК препятствуют ее выходу из ядра в цитоплазму; такие РНК «залипают» в ядре, и их шанс стать матрицей для синтеза белка, естественно, снижается. Следовательно, U1-элементы — важный переключатель функции, способный прекратить некодирующую РНК в кодирующую.

Авторы статьи установили, что у человека U1-элементы имеют мутации, которые делают цепь РНК менее «липкой» и позволяют ей выйти из ядра. Другой вариант – вырезание U1 элементов путем сплайсинга, который в геноме человека для этих генов оказался более эффективным. Молекулы РНК со сниженной плотностью U1-элементов попадают в цитоплазму на рибосомы и участвуют в синтезе белка, а соответствующие участки ДНК становятся de novo кодирующими белки генами.

Далее ученые исследовали, каковы функции генов de novo, возникших таким путем. Оказалось, что в ткани мозга человека эти гены имеют более высокий уровень экспрессии по сравнению с консервативными генами (одинаковыми у человека и макаки). Это могло означать, что они играют важную роль в эволюции мозга человека. Авторы проверили это предположение на модели клеточных органоидов мозга, выращенных из эмбриональных стволовых клеток человека.

Взяли один ген, ENSG00000205704, кодирующий белок из 107 аминокислот, с особенно высокой экспрессией в развивающемся мозге. При усилении экспрессии гена ENSG00000205704 в органоидах мозга существенно увеличился размер коры — аналога коры больших полушарий мозга человека. А если ген ENSG00000205704 нокаутировали (подавляли экспрессию), кора в органоидах мозга уменьшалась. Флуоресцентное мечение отдельных клеток показало, что число кортикальных нейронов, образующихся из нейрональных стволовых клеток при оверэкспрессии ENSG00000205704, увеличивается, а при его нокауте — снижается.

Наконец, ученые получили линию трансгенных мышей с оверэкспрессией гена ENSG00000205704. Мозг этих мышей был крупнее, чем у контрольных, увеличилась и площадь коры.

Таким образом, даже манипуляция с одним de novo геном существенно повлияла на развитие мозга. По-видимому, после своего возникновения эти гены очень быстро приобретали функции, важные для эволюции ЦНС. Эрик Борнберг-Бауер из Мюнстерского университета (Германия), комментируя работу китайских ученых, предположил, что они могли «послужить драйвером для появления человеческого интеллекта». Мэньан Лонг, эволюционный биолог из Чикагского университета, оценил исследование как «прорыв в понимании молекулярных эволюционных процессов, ведущих к появлению новых генов».

Найдено важное отличие мозга человека от мозга других приматов

Карта трехмерной структуры генома в мозге обезьяны показала, как формируется мозг человека