Карта трехмерной структуры генома в мозге обезьяны показала, как формируется мозг человека

Сравнив карты геномной архитектуры макака, мыши и человека, ученые нашли специфические для человека элементы строения хроматина, которые связаны с изменениями экспрессии генов. Именно они обеспечивают более сложную регуляцию активности генов в мозге человека по сравнению с другими видами.

Credit:
guniita | 123rf.com

Уникальные черты мозга человека закладываются во время эмбрионального развития и обеспечиваются необычайно сложной регуляцией работы генов. Есть гипотеза, согласно которой большую роль в этом играет пространственная организация хроматина. Этот вопрос исследован в работе китайских ученых, опубликованной в Cell. Чтобы выделить процессы, специфичные для развивающегося мозга человека, они создали карту геномной архитектуры мозга макака-резуса в период эмбрионального развития, а затем сравнили ее с опубликованными геномными картами человека и мыши.

Для создания 3D карты архитектуры хроматина ученые исследовали кору мозга трех макаков в середине эмбрионального периода, во время пика образования нервных клеток. Использовали метод Hi-C, с помощью которого по всему геному картируют участки взаимодействия хроматина. Кроме того, картировали экспрессию генов (путем секвенирования РНК); участки, гиперчувствительные к ферменту ДНКазе I; а также участки связывания CTCF — транскрипционного фактора, участвующего в регуляции архитектуры хроматина. В общей сложности авторы секвенировали около 8 млрд ридов и картировали около 5 млрд контактов хроматина. Построенную таким образом геномную карту фетального мозга макака ученые сравнили с опубликованными геномными картами мозга человека (на 17–18-й неделе развития) и мыши.

В первую очередь сравнивали TAD (topologically associating domain) — взаимодействующие друг с другом участки ДНК. Среди 499 TAD 410 оказались специфичными для человека (hgTADs), а 89, напротив, у человека утеряны. Границы TAD были обогащены мобильными элементами (транспозонами), причем в специфических для человека TAD была высока доля эволюционно молодых Alu элементов — отсюда можно сделать вывод об их значимости для формирования «человеческой» архитектуры хроматина. Гены, ассоциированные с hgTADs, сильнее, чем другие гены, различались по экспрессии у человека и у других видов.

Второй важный изученный элемент, влияющий на экспрессию генов, — петли хроматина. Сравнив геномные карты макака, человека и мыши, ученые нашли 1904 консервативных петель (общих у всех видов) и 1266 специфических для человека петель (HSL). Около 80% HSL содержали как минимум один энхансер (регуляторный элемент, усиливающий активность гена); 40% HSL обеспечивали взаимодействие энхансера с энхансером, 27% — энхансера с промотором. Гены, ассоциированные с HSL, у человека экспрессировались в большей степени, чем у макаки и мыши. Функционально они были связаны с направлением роста аксонов, миграцией нейронов и формированием синапсов.

Эти результаты подтверждают гипотезу, что специфическая для человека организация хроматина играет ключевую роль в развитии коры больших полушарий, особенно в формировании нейронных связей.

Далее ученые исследовали, как связана нуклеотидная последовательность со специфическими для человека изменениями строения хроматина. Оказалось, что TAD в человеческом геноме содержат много видоспецифичных изменений последовательности. Характерные для человека петли хроматина оказались менее консервативными, чем петли, универсальные для трех видов. Они также обогащены участками, которые усиленно экспрессируются у человека, и содержат множество специфически человеческих структурных вариантов (SV) генома. Благодаря этому в мозге человека облегчается взаимодействие энхансеров друг с другом и с промоторами по сравнению с мозгом мыши и макака резуса.

Авторы отмечают, что регуляторные гены в мозге человека в большей степени экспрессировались в зоне, находящейся под кортикальной пластинкой, которая особенно важна для формирования нейронных сетей и пластичности мозга.

Таким образом, в процессе развития мозга человека закладывается определенный паттерн структуры хроматина, который обеспечивает гораздо более сложный по сравнению с другими видами уровень регуляции активности генов.

Источник

Xin Luo, et al. // 3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis // Cell 2021, 184, 1–18; DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.001

Добавить в избранное

Вам будет интересно