Гистамин обеспечивает устойчивость опухолей к иммунотерапии

Авторы новой работы, опубликованной в Cancer Cell, проанализировали исход иммунотерапии у пациентов с меланомой, которые принимали другие распространенные препараты. Они отметили, что люди, принимающие антигистаминные препараты во время курса иммунотерапии, имели значительно более высокую выживаемость.

Ученые сравнили, связан ли уровень экспрессии гистаминового рецептора H1 (HRH1) клетками опухоли или микроокружения опухоли с подавлением противоопухолевого иммунитета, на образцах, собранных в рамках проекта The Cancer Genome Atlas. Оказалось, что цитотоксические CD8+ T-клетки практически не инфильтруют опухоли, экспрессирующие HRH1 на высоком уровне, что указывает на нарушение работы противоопухолевого T-клеточного иммунитета. Важно отметить, что экспрессия других гистаминовых рецепторов не связана с активностью противоопухолевых T-клеток. Повышенная экспрессия HRH1 коррелирует с плохим прогнозом при разных видах рака, таких как тройной негативный рак молочной железы, аденокарцинома легких и меланома.

Дальнейшее исследование показало, рецептор HRH1 не экспрессируется опухолевыми клетками, но присутствует в больших количествах на иммуносупрессорных M2-макрофагах. Кроме того, в микроокружении таких опухолей повышен уровень и самого лиганда HRH1 — гистамина. Исследования на культурах показали, что опухолевые клетки могут сами продуцировать гистамин.

Далее авторы показали на мышах, что нокаут HRH1 и прием антигистаминного препарата фексофенадина, блокирующего HRH1, приводят к переходу макрофагов в активное состояние (M1-макрофаги). В то же время обработка макрофагов гистамином вызывала обратный эффект и запускала их переход в M2-состояние.

Исследовали также молекулярный механизм иммуносупрессии, запускаемой гистамином. Оказалось, что в макрофагах активация HRH1 способствует переходу в мембрану иммуносупрессорного комплекса VISTA и существенно изменяет их транскрипционный профиль. Наконец, авторы работы показали, что фармакологическое подавление работы HRH1 повышает восприимчивость опухолей к терапии ингибиторами контрольных точек.