CAR Т-клетки, введенные в мочевой пузырь, борются с опухолью

CAR Т-терапия показала многообещающие результаты при гематологических злокачественных новообразованиях. Однако ее применению при солидных опухолях мешает сложность проникновения внутрь новообразования и токсичность для здоровых органов и тканей. Авторы исследования, результаты которого опубликованы в Journal of Experimental Medicine, нашли мишень для CAR Т-терапии рака мочевого пузыря (РМП) — белок MUC16, экспрессия которого повышена в опухолях, в том числе устойчивых к существующим методам лечения. Они разработали CAR-клетки второго поколения, нацеленные на этот белок, и подтвердили их эффективность на клеточных линиях РМП, органоидах опухолей, полученных от пациентов, и мышиных моделях. Мышам клетки вводили прямо в мочевой пузырь, что снижало токсичность.

В 2023 году во всем мире было диагностировано около 600 000 новых случаев рака мочевого пузыря (РМП) и почти 200 000 смертей. Существующие терапевтические опции — хирургическое удаление опухоли, введение в мочевой пузырь химиотерапевтических препаратов или бациллы Кальметта–Герена (БЦЖ). Как ни удивительно, эффективность такого применения БЦЖ, классической противотуберкулезной вакцины, надежно подтверждена. Тестируются и другие подходы, включая блокирование иммунных контрольных точек, цитокиновую терапию и даже генную терапию на основе аденовирусов. Тем не менее во многих случаях рак прогрессирует, и для спасения жизни пациента требуется удалять мочевой пузырь.

CAR-Т-клетки могут вызывать специфические и длительные ответы, а локальная доставка в полости тела минимизирует нежелательные побочные эффекты, поэтому опухоли мочевого пузыря представляются перспективной мишенью. Подобные подходы рассматривались и ранее, но белки, с которыми взаимодействовали химерные антигенные рецепторы терапевтических клеток, экспрессировались также и в других тканях, что вызывало опасения по поводу безопасности. Ни одна из этих моделей не продемонстрировала эффективности на животных.

Авторы новой работы применили собственный алгоритм идентификации антигенов к транскриптомным данным из Атласа генома рака (TCGA) и других наборов данных по раку мочевого пузыря. Для дальнейших исследований выбрали MUC16 — крупный гликопротеин, состоящий из нескольких доменов, который имеет как барьерные, так и сигнальные функции, а также вовлечен в метастазирование и резистентность к химиотерапии. При РМП его мутации встречаются у курильщиков, а уровень его экспрессии коррелирует со степенью злокачественности. Он экспрессировался в клетках РМП чаще всех остальных исследованных антигенов (до 60% образцов ) при низком уровне экспрессии в здоровых тканях.

Исследователи создали CAR T-клетки, нацеленные на MUC16. Их рецепторы сконструировали на основе мезотелина (MSLN) — белка, который прочно связывается с тандемными повторами в составе мишени. CAR-Т-клетки, которые назвали MSLN-28z, уничтожали как линии клеток РМП, так и органоиды, полученные из клеток опухолей пациентов. Их функциональность зависела от MUC16 — клетки с нокаутом этого белка они не смогли лизировать.

В ходе доклинического исследования иммунодефицитным мышам в мочевой пузырь. трансплантировали человеческие клетки РМП. Затем животным однократно вводили MSLN-28z CAR Т-клетки в мочевой пузырь либо внутривенно. В первом случае удалось добиться лучшего контроля над опухолью. Замедлился рост ксенотрансплантатов, мыши прожили дольше — контрольные животные погибали через 30–40 дней, а среди тех, которым ввели терапевтические клетки в мочевой пузырь, более половины было живо до 60 дней, тогда как внутривенное введение изменило выживаемость несущественно. CAR-Т-клетки при введении в мочевой пузырь почти не обнаруживались в других участках организма.  Это может быть частично связано с тем, что мочевой пузырь, хотя и не считается классическим иммунопривилегированным органом, имеет барьерные функции, отмечают авторы.

Таким образом, адоптивная трансплантация CAR Т-клеток в мочевой пузырь позволяет сочетать местный эффект с низкой системной токсичностью; в то же время для лечения метастазов этот путь неоптимален. Полученные результаты также подтверждают перспективность MUC16 в качестве мишени при терапии РМП.

«Этот подход может быть полезен как для начального лечения рака мочевого пузыря, так и для лечения резистентных к терапии подтипов опухолей, как привлекательный терапевтический вариант для пациентов, у которых могут быть ограниченные терапевтические альтернативы, помимо удаления мочевого пузыря», — говорит один из руцководителей работы Тахи Мергуб (Медицинский колледж Вейл Корнелл). 

Вакцина БЦЖ колонизирует костный мозг, направляя иммунную систему на борьбу с раком мочевого пузыря