Клетки колоректального рака возвращаются к фетальному состоянию, чтобы дать метастазы

При колоректальном раке часто происходит метастазирование в печень. Современные методы терапии улучшили прогноз для многих пациентов, но люди с метастазами в печени редко достигают полной ремиссии. Сравнение клеток первичной опухоли и метастазов позволило предположить, что появлению метастазов способствуют эпигенетические изменения. Авторы статьи в Cell Stem Cell изучили на мышиных моделях механизмы и закономерности возникновения метастазов.

LGR5 — маркер стволовых клеток кишечника. LGR5+ клетки необходимы для поддержания роста опухоли. Но ранние исследования показали, что именно LGR5- клетки отвечают за метастазы в печень. В некоторых LGR5- клетках реактивируются программы, характерные для фетального кишечника. Это может происходить из-за активности транскрипционных факторов PROX18 и SOX17, а также сигнального пути YAP/TAZ. Важно выявить конкретный фактор, отвечающий за реактивацию фетальной программы и метастазирование.

Сначала исследователи получили органоид мышиного рака кишечника с мутациями в Apc, Kras^G12D и P53 (органоиды AKP). Их пересадили в кишечник иммунокомпетентных мышей. Медиана выживаемости таких мышей — 78,5 дней. У 30% мышей развиваются метастазы печени, этого недостаточно для изучения метастазирования на этой модели.

Тогда авторы выделили метастазы и пересадили их в кишечник других иммунокомпетентных мышей, процесс повторили трижды. Клетки из первичных опухолей тоже пересаживали. Выживаемость у мышей значимо не различалась, но у мышей, которым пересаживали метастазы, чаще образовывались уже свои метастазы в печени.

РНК-секвенирование показало, что органоиды, полученные при пересадке метастазов и первичной опухоли, отличаются от органоидов AKP и между собой, и с каждой пересадкой — все сильнее. В прометастатических органоидах (полученных при пересадке метастазов) на более высоком уровне экспрессировались гены фетального кишечника (Clu, Spp1 и Aqp5), и хуже экспрессировались гены, характерные для LGR5+ клеток (Lgr5, Ascl2 и Smoc2). Также в прометастатических органоидах была выявлена генная сигнатура базально-подобного/плоскоклеточного рака. В конце концов авторы определили прометастатическую сигнатуру и валидировали ее по базе данных колоректального рака человека.

Дальнейший анализ позволил предположить, что эпигенетические изменения в метастазах зависят от потери активности транскрипционного фактора GATA6. У человека GATA6 также экспрессируется в первичных опухолях колоректального рака, но намного слабее — в метастазах в печень. Если удалить GATA6 в AKP-органоидах, это не отразится на росте первичной опухоли у иммунокомпетентных мышей, но метастазов в печень станет намного больше. РНК-секвенирование подтвердило, что при потере GATA6 происходит перепрограммирование транскриптома по прометастатическому пути. Также потеря GATA6 подавляет экспрессию Lgr5 и вызывает появление LGR5- опухолевых клеток. Эффект от потери GATA6 не зависел от экспрессии SOX17.

В обычных условиях GATA6 помогает клеткам сохранять свою идентичность, но его потеря позволяет клеткам колоректального рака перейти к более примитивному, способному к адаптации состоянию и образовывать метастазы. Авторы предполагают, что GATA6 можно будет использовать как биомаркер риска образования метастазов. Возможно также терапевтическое воздействие на это фактор, но в этом случае нужно обойти процессы регенерации, в которых используются схожие программы.

Модель глубокого обучения поможет выявить клетки, склонные к метастазированию