Гликопротеин GPNMB может служить биомаркером прогрессии болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с недостаточной выработкой дофамина в ЦНС. Оно проявляется нарушением моторных функций организма. Специфической терапии БП не существует. Чтобы определить молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания, с 2005 года ученые проводят полногеномные поиски ассоциаций (GWAS). К настоящему времени ассоциации с риском БП показаны для более чем 80 генетических локусов. Авторы новой работы, опубликованной в Science, проверили роль одного из них.

Они выбрали некодирующий локус rs199347, расположенный на седьмой хромосоме, так как его связь с БП была выявлена в нескольких GWAS. Ученые предположили, что локус выполняет регуляторную функцию. Анализ баз данных показал, что варианты rs199347 значимо ассоциируются с уровнем экспрессии гена GPNMB, который кодирует трансмембранный гликопротеин.

На следующем этапе ученые на образцах мозга от здоровых людей и пациентов с БП подтвердили связь гаплотипа rs199347, ассоциированного с заболеванием, и повышенной экспрессией GPNMB. Связь наблюдалась как на уровне мРНК, так и на уровне белка.

Для того, чтобы определить функцию белка GPNMB, исследователи создали линии нейронов с функциональным или нокаутированным геном GPNMB. Для нокаута использовалась система CRISPR-Cas9. Оказалось, что выключение GPNMB приводит к снижению количество α-синуклеина — белка, вовлеченного в патогенез БП. Далее ученым предстояло выяснить, взаимодействуют ли между собой GPNMB и α-синуклеин напрямую. В экспериментах на клетках HEK293 и HeLa с помощью конфокальной микроскопии ученые показали, что белки локализуются в цитоплазме клеток совместно.

Патология нейронов при БП связана с интернализацией фибриллярного α-синуклеина. Ученые добавили фибриллярный α-синуклеина в культуры нейронов дикого типа и нокаутных по GPNMB. В отсутствие GPNMB поглощение патогенного белка нейронами значительно снижалось. При культивировании в течение 14 дней нейроны дикого типа, в отличие от нокаутных, интенсивно накапливали нерастворимые агрегаты α-синуклеина. Таким образом, белок GPNMB взаимодействует с α-синуклеином и способствует его интернализации.

Наконец, на двух независимых когортах пациентов с БП ученые показали, что уровень белка GPNMB в плазме коррелирует с тяжестью симптомов. Это означает, что GPNMB может являться биомаркером прогрессии заболевания. Кроме того, результаты работы могут стать основой для разработки терапии, направленной на GPNMB.