Шапероны на страже синуклеина

Альфа-синуклеин в первую очередь известен как белок, формирующий тельца Леви — белковые агрегаты, появляющиеся при болезни Паркинсона. Ученые рассмотрели систему белков, ответственных за поддержание α-синуклеина в нормальном виде, и нашли причины, по которым она может сломаться.

Изображение:

Шапероны защищают белок α-синуклеин от образования агрегатов — телец Леви, приводящих к болезни Паркинсона. Credit: Пресс-релиз Биоцентрума Базельского университета

С ростом средней продолжительности жизни болезнь Паркинсона встречается все чаще, но механизмы ее развития все еще до конца не понятны. Важная роль α-синуклеина, однако, не подвергается сомнению: тельца Леви, которые образуются при болезни Паркинсона в нейронах состоят в основном из его видоизмененных молекул. А предотвращают их образование несколько белков-шаперонов. Группа европейских ученых решила выяснить, как работает эта система и почему иногда она дает сбой.

Они исследовали шесть шаперонов, которые связывались с α-синуклеином — преимущественно с N-концом или с окрестностями Tyr39. Оказалось, что α-синуклеин может быть связан либо с мембраной, либо с шапероном — значит, в норме попадание синуклеина в мембраны ограничивается. (Известно, что его взаимодействие с мембранами влияет на скорость агрегации.) При помощи ЯМР исследователи смогли оценить количество α-синуклеина, связанного шаперонами, в живых клетках. Выяснилось, что для его накопления в мембранах нужно выключить разом два шаперона: HSC70 и HSP90. Кроме того, их инактивация приводила к агрегации α-синуклеина. Затем ученые проверили, на какие именно мембраны садится α-синуклеин. При помощи флуоресцентной окраски они показали, что при подавлении шаперонов α-синуклеин преимущественно накапливается в мембранах митохондрий.

«В нашей работе мы ставим под сомнение парадигму, согласно которой функция шаперонов состоит исключительно в том, чтобы помочь белкам складываться в правильную форму, — говорит руководитель исследования, профессор Базельского университета Себастьян Хиллер. — Шапероны не только помогают в сворачивании белков. Они контролируют клеточные процессы, гибко взаимодействуя с различными белками и сопровождая их, как тень».

Однако взаимодействие α-синуклеина с шаперонами ухудшается не только в результате истощения последних. Посттрансляционные мутации α-синуклеина в регионах связывания резко понижали его эффективность, а фосфорилирование Tyr39 киназами приводило к полному исчезновению комплексов с шаперонами.

Таким образом, ученые подтвердили опасность не связанного шаперонами α-синуклеина. В свободном состоянии он агрегируется в митохондриях, и эти-то агрегаты, возможно, становятся тельцами Леви. В пользу этого предположения говорит наличие фрагментов митохондриальной мембраны в тельцах Леви. Также стала понятнее роль тирозинкиназы c-Abl, связь которой с развитием болезни Паркинсона уже была известна: ее активность мешает работать шаперонам. Возможно, полученные данные послужат толчком к развитию новых методов терапии.

Источник

Burmann, B.M., et al. // Regulation of α-synuclein by chaperones in mammalian cells // Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1808-9

Добавить в избранное

Вам будет интересно