Гликовезикулы против сальмонелл

Сальмонеллез развивается в течение нескольких часов после попадания Salmonella enterica в организм с зараженной пищей или водой. Как правило, больные выздоравливают без специального лечения, единственной рекомендацией является профилактика обезвоживания. Антимикробная терапия не назначается, так как применение антибиотиков сопряжено с рядом проблем. Во-первых, антибиотики воздействуют не только на патогенные бактерии, но и на компоненты нормальной микрофлоры кишечника, нарушая ее структуру и способствуя развитию патогенов-оппортунистов. Во-вторых, некоторые антибиотики (например, хинолоны и сульфонамиды), рекомендуемые для борьбы с сальмонеллой, при пероральном применении быстро всасываются в кровь, и поддерживать высокую концентрацию препарата в кишечнике невозможно.

Однако в некоторых случаях — например, при тяжелой диарее, распространении сальмонелл за пределы кишечника или при высоком риске или развитии инфекции на фоне приема иммуносупрессоров — применение антимикробных веществ необходимо. Группа китайских ученых разработала и проверила на мышиной модели систему доставки антибиотика, позволяющую эффективно бороться с сальмонеллезом.

Ученые заключили действующее вещество в гликовезикулы — пузырьки, образованные амфифильными молекулами (AM). Эти молекулы состоят из ксилоолигосахаридов, связанных через дисульфидные мостики с 1-додекантиолом. Дисульфидные мостики разрушаются в восстановительных условиях. В качестве противомикробного агента ученые выбрали фторхинолоновый антибиотик ципрофлоксацина гидрохлорид (CIP).

Одним из признаков патогенной Salmonella enterica серовар Typhimurium является выделение сероводорода — сильного восстановителя. Гликовезикула с антибиотиком (AM-CIP) при пероральном применении должна проходить через желудочно-кишечный тракт и оставаться невредимой до контакта с H₂S, то есть с сальмонеллой. Антибиотик высвобождается локально, воздействуя только на S. typhimurium и не затрагивая микрофлору хозяина. Кроме того, гликовезикула предохраняет CIP от всасывания, и вещество поступает в кишечник в достаточной концентрации.

Эксперименты на мышиной модели острого сальмонеллеза подтвердили эффективность системы AM-CIP. У инфицированных мышей, получавших AM-CIP, значительно снижалась патогенная нагрузка в кишечнике, восстанавливались повреждения слизистых оболочек и не наблюдалось распространения инфекции на другие органы. Чтобы подтвердить разрушение гликовезикул в присутствии сальмонелл, ученые заключили в везикулы флуоресцентный краситель и скормили препарат здоровым и зараженным мышам. Наибольшая интенсивность свечения регистрировалась в подвздошной кишке инфицированных мышей, что может говорить о наибольшей концентрации S. typhimurium в этом отделе кишечника. В следующем эксперименте авторы инфицировали мышей сальмонеллой с флуоресцентной меткой 5-DTAF. Интенсивность флуоресценции вновь оказалось наибольшей в подвздошной кишке, то есть содержимое гликовезикул действительно высвобождается только в присутствии патогена-мишени.

Для оценки изменений структуры кишечного бактериального сообщества авторы проанализировали гены 16S рРНК в фекалиях мышей, получавших лечение AM-CIP и CIP, и обнаружили, что применение антибиотика без гликовезикул приводит к увеличению доли патогенов-оппортунистов семейства Lachnospiraceae. Для варианта AM-CIP зарегистрировано увеличение относительного обилия полезных лактобацилл. Этот эффект объясняется тем, что ксилоолигосахариды, образующиеся в результате разрушения гликовезикул, являются пребиотиками.

Основываясь на полученных данных, авторы делают вывод, что антимикробные гликовезикулы могут стать эффективным решением в борьбе с кишечными инфекциями.