Глиомы используют глутамат для стимуляции своего роста вместо передачи электрических сигналов

Пилоцитарные астроцитомы — медленно растущие опухоли мозга (во многих случаях доброкачественные), которые зачастую возникают в жизненно важных областях мозга и нарушают его работу у детей. Уже известно, что нейроны способны поддерживать рост опухолей посредством глутаматного сигналинга, однако конкретные молекулярные механизмы оставались загадкой. Авторы работы в Neuron показали, что клетки пилоцитарных астроцитом обогащены рецепторами к глутамату — основному возбуждающему нейромедиатору. Обычно они обеспечивают передачу сигналов между нейронами, но в опухоли переключаются на стимулирование пролиферации.

Исследователи проанализировали ранее опубликованные данные секвенирования РНК единичных клеток и обнаружили повышенную экспрессию глутаматных рецепторов (GluR) в клетках пилоцитарной астроцитомы, а именно субъединиц GRID2 и GRIK3. Затем они провели эксперименты на клеточных культурах и на ксенографтной модели — мышам пересаживали фрагменты опухолевой ткани, полученные от пациентов с пилоцитарной астроцитомой. Нокдаун генов, кодирующих GRID2 и GRIK3, приводил к значительному снижению пролиферации опухолевых клеток. Добавление глутамата в физиологических концентрациях, напротив, ускоряло деление клеток опухоли, хотя их электрическая активность при этом не менялась. Это отличает пилоцитарные астроцитомы от злокачественных глиом, в которых глутамат вызывает изменение мембранного потенциала.

Чтобы проследить весь сигнальный путь, исследователи поэтапно блокировали его предполагаемые звенья при помощи малых образующих шпильки РНК (shRNA) и наблюдали за изменениями в клетках. Так они показали, что стимуляция глутаматных рецепторов ведет к активации тирозинкиназы Src (экспрессия которой в опухолях повышена) и активации тирозинкиназного рецептора PDGFRα, что вызывает запуск каскада киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) — одного из ключевых онкогенных механизмов.

Авторы также протестировали на клеточных культурах и мышах фармакологические ингибиторы компонентов выявленного сигнального пути. Мемантин, антагонист глутаматных рецепторов, уменьшал пролиферацию клеток и тормозил рост опухоли; дазатиниб блокировал Src и предотвращал активацию PDGFRα; авапритиниб, селективный ингибитор PDGFRα, снижал активность ERK и подавлял деление клеток. Это доказывает, что именно последовательная активация GluR–Src–PDGFRα–ERK лежит в основе роста пилоцитарных астроцитом.

При стимуляции глутаматом мембрана клетки-предшественницы олигодендроцита (OPC) деполяризуется и проводит электрический сигнал (слева), а клетка опухоли мозга (PA) усиливает пролиферацию.
Credit:
Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.08.005 | CC-BY-NC-ND 4.0

Авторы данной работы выявили, как опухоли мозга могут использовать нормальную нейронную активность в своих целях. Сделанное открытие не только объясняет связь между активностью нейронов и ростом глиом, но и намечает новые потенциальные стратегии терапии.

«Этот новый механизм роста опухоли объединяет два нормальных, но обычно не связанных между собой процесса в мозге — рост и электрическую передачу сигналов — в аномальной форме. Теперь, когда мы поняли, как эти клетки функционируют и растут, перед нами открываются безграничные перспективы изучения других нейромедиаторов и различных путей связи между нейронами и опухолевыми клетками», — комментирует доктор Корина Анастасаки, первый автор публикации.

Некоторые клетки глиомы обладают свойствами нейронов и глии одновременно