Гормон гипофиза ослабляет действие иммунной терапии

Центральная нервная система способна влиять на противоопухолевый иммунный ответ. Основную роль в этих процессах играет нейроэндокринная система человека. Ее главными органами являются гипофиз и гипоталамус, которые контролируют выработку остальных гормонов.

За последние три года появилось много данных о том, как контролируемые гипоталамо-гипофизарной системой гормоны меняют микроокружение опухоли. Исследователи из Китая, основываясь на этих результат, проверили влияние гормонов, которые вырабатывает сама гипоталамо-гипофизарная система. Они обнаружили, что нейропептид гипофиза α-MSH участвует в противоопухолевом иммунном ответе.

Сначала авторы проанализировали кровь четырех мышей с разными видами опухоли. Два типа новообразований (лейкозный тип и меланома) известны своей резистентностью к иммунотерапии. Для всех четырех опухолей исследователи обнаружили повышенный уровень α-MSH в крови.

Ингибирование экспрессии гена, кодирующего α-MSH, приводило к увеличению числа иммунных клеток в опухоли и замедлению ее роста. Добавление пептида в кровь отменяло этот эффект. Ученые предположили, что α-MSH влияет на микроокружение опухоли, которое известно своей ролью в подавлении иммунного ответа. Оказалось, что нокаут гена, кодирующего α-MSH, препятствует формированию миелоидных клеток. На основании этих результатов исследователи решили, что гормон воздействует на костный мозг и способствует созданию новых миелоидных клеток.

С помощью анализа экспрессии генов ученые выяснили, какой рецептор реагирует с α-MSH. Им оказался белок Mc5r, уровень которого был повышен в предшественниках миелоидных клеток. Ученые обнаружили, что взаимодействие α-MSH с рецептором Mc5r активирует сигнальную киназу STAT3 через киназу ERK. В конечном итоге в предшественниках миелоидных клеток повышается уровень белка CEBPβ, который запускает транскрипцию нужны для трансформации генов. Отсутствие Mc5r у мышей снижало уровень миелоидных клеток и усиливала иммунный ответ на опухоль у мышей.

Расшифровав механизм всего процесса, авторы предложили использовать Mc5r в качестве терапевтической мишени. С помощь cAMP-скрининга они нашли циклический пептид, который был антагонистом α-MSH и избирательно взаимодействовал с Mc5r. Этот пептид ингибировал сигнальный путь STAT3. Антагонист в комбинации с иммунной терапией улучшил ее результаты для резистентных видов опухолей у мышей.

Наконец, ученые продемонстрировали диагностический потенциал α-MSH. Например, уровень гормона был выше у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у здоровых людей. Такой же результат был получен для пациентов с опухолью головы и шеи. В последнем случае уровень гормона коррелировал с количеством миелоидных опухоль-ассоциированных клеток.