Идентифицирована популяция регуляторных T-клеток, защищающих плод от иммунной системы матери

В течение беременности иммунная система матери должна одновременно защищать ее от инфекций и «игнорировать» плод. Толерантность иммунной системы необходима, чтобы беременность успешно завершилась, иначе возможны осложнения, такие как преэклампсия, и выкидыши. Более глубокое понимание механизмов активации и регуляции иммунной системы может помочь в разработке ранней диагностики и методов лечения осложнений беременности. Этому посвящена новая работа исследователей из США.

Интерфейс «мать-плод» — это специализированная и динамичная область, которая питает плод и защищает его от действия иммунной системы матери. Она включает децидуальную оболочку (decidua basalis) и межворсинчатое пространство плаценты. По мере того, как беременность прогрессирует, децидуальная оболочка начинает напрямую контактировать с хорионическими трофобластами. В результате децидуальные CD4+ и CD8+ T-клетки в значительной мере дифференцированы. Большое количество фетальных/плацентарных клеток и их фрагментов попадает в материнский кровоток во время нормальной беременности и может сохраняться в кровотоке и тканях женщины на протяжении всей жизни. С ними в кровь попадают и антигены, в том числе закодированные на Y-хромосоме (например, HY), если плод мужского пола. Количество HY-специфических CD8+ Т-клеток увеличивается в крови и децидуальной ткани во время беременности, они сохраняются в течение многих лет у женщин, вынашивавших плод мужского пола. Аномальные HY-специфические иммунные реакции также могут способствовать потери беременности.

Недавно авторы идентифицировали у людей CD8+ Т-клетки с рецептором KIR (иммуноглобулин-подобным рецептором естественных киллеров), которые функционально и фенотипически эквивалентны мышиным Ly49+CD8+ Т-клеткам. У обоих видов они регулируют патогенные CD4+ Т-клетки и подавляют аутореактивность при аутоиммунных или инфекционных заболеваниях. Было неясно, играют ли KIR+CD8+ Т-клетки роль в регуляции материнской толерантности.

Число KIR+CD8+ T-клеток нарастало в периферической крови женщин в течение беременности, особенно много их было у женщин, вынашивающих плод мужского пола. Однако у последних на поверхности KIR+CD8+ T-клеток было меньше рецептора KIR, что связано с активацией этих клеток. Более высокое количество и активность KIR+CD8+ Т-клеток у матерей, вынашивающих плод мужского пола, могут быть необходимы для подавления дополнительных аллогенных иммунных реакций, вызванных специфичными для носителей Y-хромосомы аллоантигенами.

В ответ на стимуляцию облученными мононуклеарными клетками пуповинной крови KIR-CD8+ Т-клетки и CD4+ Т-клетки женщин, вынашивающих плод мужского или женского пола, активно пролиферировали. Истощение KIR+ Т-клеток привело к значительному увеличению пролиферации как KIR-CD8+, так и CD4+ Т-клеток.

В отсутствие KIR+CD8+ Т-клеток эпитоп HY стимулировал экспансию HY-специфичных CD8+ Т-клеток. В культурах мононуклеарных клеток периферической крови матерей, вынашивающих плод мужского пола, у которых HY-специфичные CD8+ Т-клетки аллореактивны, присутствие преактивированных KIR+CD8+ Т-клеток снижало количество HY-специфичных KIR-CD8+ Т-клеток в ответ на стимуляцию HY-антигеном. Напротив, KIR+CD8+ Т-клетки не подавляли экспансию HY-специфичных KIR-CD8+ Т-клеток матерей с плодом женского пола, у которых эпитоп HY был бы чужеродным. KIR+CD8+ Т-клетки, по-видимому, нацелены на фетально-специфичные аллореактивные CD8+ Т-клетки во время беременности.

Количество KIR+CD8+ Т-клеток в периферической крови увеличивалось со второго по третий триместр беременности и оставалось повышенным в послеродовом периоде. Авторы выделили три кластера KIR+CD8+ Т-клеток на основе экспрессии их генов. Большинство KIR+CD8+ Т-клеток относилось к цитотоксическому кластеру с высокой экспрессией PRF1 и GZMB. Небольшая их часть попала в кластер памяти GZMK+, который также экспрессировал IL7R. Остальные находились в кластере наивных клеток/клеток памяти, который экспрессировал SELL, LEF1 и IL7R. Со второго по третий триместр наблюдалось снижение доли третьего кластера и рост цитотоксической субпопуляции. После цитотоксическая популяция сократилась, а KIR+CD8+ Т-клетки памяти стали более распространенными.

Авторы также секвенировали РНК единичных децидуальных CD8+ Т-клеток (scRNA-seq), полученных на ранних сроках беременности. Частота встречаемости KIR+CD8+ Т-клеток в децидуальной ткани варьировала от 3 до 13%. Эта частота выше, чем наблюдаемая в крови и тканях здоровых не беременных доноров, у которых KIR+CD8+ Т-клетки составляют примерно от 1 до 3% популяции CD8+ Т-клеток. В основном клетки относились к цитотоксичной популяции.

Мононуклеарные клетки крови, полученные от пациенток с преэклампсией и здоровых беременных женщин, проанализировали методом проточной цитометрии. Авторы отметили повышенную частоту встречаемости KIR+CD8+ Т-клеток в крови пациенток с преэклампсией по сравнению со здоровыми контролями. Частота встречаемости KIR+CD8+ Т-клеток коррелирует с частотой нарушений беременности и, следовательно, может быть полезна в качестве потенциального биомаркера иммунозависимых осложнений беременности.

Иммунологическая толерантность при беременности и ракe имеет общие механизмы