Иммунологическая толерантность при беременности и ракe имеет общие механизмы

Авторы статьи в Cell установили, что при беременности и развитии рака клетки плода и опухоли защищает от иммунной системы один и тот же рецептор B7-H4. Экспрессии В7-Н4 в раковых клетках и плаценте способствует прогестерон. Исследователи полагают, что регуляция B7-H4 — важная контрольная точка толерантности иммунной системы материнского организма по отношению к плоду, а также потенциальная мишень онкотерапии.

Credit:
123rf.com

Эндокринная и иммунная системы играют важную роль в наступлении и развитии физиологической беременности. Плод не отторгается клетками иммунной системы матери, хотя является полуаллогенным (несет половину материнских антигенов и половину чужеродных). При онкозаболеваниях происходит схожий процесс, когда опухоль «не видна» клеткам иммунной системы. Известно, что несколько толерогенных факторов, таких как PD-L1, HLA-G, индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), регуляторные Т-клетки (Tregs), активируются как в опухолевом микроокружении, так и в плаценте.

Рецептор B7-H4, экспрессируемый во многих видах злокачественных тканей, который связывается с рецептором на Т-клетках и ингибирует их активность — ассоциирован с уклонением иммунной системы от опухолей и худшим прогнозом. Исследователи из Мичиганского университета (США) и Медицинского университета в Люблине (Польша) установили, что B7-H4 играет заметную роль в подавлении иммунной системы как при беременности, так и в микроокружении опухоли.

Ученые сравнили ранее опубликованные данные секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) в микроокружении опухоли и плаценте и продемонстрировали, что транскрипты B7-H4 экспрессируются как в клетках злокачественных опухолей, так и в клетках трофобласта. Авторы отмечают, что среди образцов опухолей самые высокие уровни транскриптов B7-H4 были в раковых опухолях женских репродуктивных органов, таких как рак молочной железы и яичников.

Далее исследователи показали, что B7-H4 широко экспрессируется клетками плаценты человека и мыши. Кроме того, у мышей, лишенных В7-Н4, чаще наблюдалась резорбция плода, сопровождаемая активацией иммунной системы (в частности, CD8+ T-клеток и NK-клеток). Однако этого не происходило при спаривании с сингенными (генетически близкими) самцами. Также авторы подтвердили, что и у человека в течение первого триместра CD8 + T клетки могут взаимодействовать с трофобластами, экспрессирующими B7-H4.

Изучая мышиные модели и клеточные линии рака молочной железы, исследователи определили, что прогестерон можно рассматривать как ключевой регулятор экспрессии B7-H4. Оказалось, что прогестерон способствует уклонению рака от иммунного ответа, контролируя экспрессию B7-H4 и ингибируя активацию CD8+ T-клеток. Ученые выяснили, что сигнальный путь прогестерона через лежит через гистондеацетилазу P300 и бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4) и регулируется ранее идентифицированным энхансером −58 kb. Роль энхансера −58 кб оказалась значимой при анализе тканей рака молочной железы, эндометрия, яичников, а также тканей плаценты.

Таким образом, авторы расширили представление о том, каким образом регулируется иммунологическая толерантность при беременности и раке и какую роль здесь играют эндокринные сигналы. Прогестерон ослабляет иммунную реакцию как против плода, так и против опухоли, индуцируя экспрессию B7-H4. Исследователи высказали предположение, что описанный ими путь может стать мишенью для лечения пациентов с некоторыми видами гинекологических опухолей. Эксперименты на мышах подтверждают, что таргетирование B7-H4 повышает эффективность ингибитора контрольных точек иммунитета, в частности, анти-PD-L1.

Плацента — «свалка» генетических аномалий эмбриона

Источник

Yu, J. et al. Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance // Cell 187, 1–20 (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.012

Добавить в избранное