Иммунотерапия с помощью гидрогеля снижает вероятность рецидива опухоли у мышей

Хирургическое вмешательство остается основным методом лечения пациентов с солидными опухолями. При этом достаточно часто возникают рецидивы. Ингибирование контрольных точек иммунитета — многообещающий подход в борьбе с повторным развитием опухолей, однако его эффективность снижается из-за послеоперационного воспаления и вызванной им иммуносупрессии. В частности, ассоциированные с опухолью макрофаги выделяют большое количество противовоспалителтных сигнальных молекул. Это помогает раковым клеткам избежать внимания иммунитета и способствует повторному развитию опухоли и метастазированию. Есть корреляция между повышенным содержанием макрофагов в опухоли и возникновением рецидива, эта связь подтверждена клинически. Ранее исследования показывали, что истощение ассоциированных с опухолью макрофагов способствует инфильтрации CD8+ Т-лимфоцитов в опухоль.

Ученые из США предложили поместить одобренный FDA препарат пексидартиниб (Pexidartinib, PLX) в наночастицы из декстрана, и инкаспулировать их в альгинатный гидрогель. Пексидартиниб блокирует рецепторы CSF1 на поверхности опухолевых макрофагов, при этом практически не проявляет цитотоксичности в отношении остальных клеток. Препарат способствует истощению макрофагов, снижает иммуносупрессию и повышает уровень инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами. В этот же гель исследователи поместили конъюгированные с антителами к PD-1 тромбоциты. В условиях воспаления тромбоциты выпускают эти антитела в окружающую среду, что помогает T-лимфоцитам узнавать и атаковать опухолевые клетки.

В in vitro экспериментах исследователи выяснили, что пексидартиниб высвобождается из гидрогеля постепенно, и при рН=6,5 спустя пять дней в окружающую среду попадает 50,3% вещества. In vivo через такой же промежуток времени из геля высвободилось примерно 33,7% препарата.

Авторы работы проверили действие гидрогеля на мышиной модели: гель с пексидартинибом имплантировали после операции по удалению меланомы. Плотность макрофагов в области действия геля снизилась в 2,3 раза по сравнению с одним пексидартинибом. Одновременно в два раза увеличилась плотность CD8+ Т-лимфоцитов.

Затем ученые проверили эффективность гидрогеля с пексидартинибом и иммунотерапевтическими тромбоцитами в профилактике рецидивов рака толстой кишки и меланомы. Такая комбинация также оказалась эффективной: она защищала мышей от повторного развития опухолей лучше, чем монотерапия, и увеличивала продолжительность жизни животных. При этом исследователи отметили, что вес мышей не снижался, то есть лечение не было токсичным. В месте имплантации гидрогеля плотность макрофагов снижалась на 73,7% по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, авторы работы провели эксперименты на мышиной модели рака молочной железы и показали, что предложенная ими комбинация значительно снижает количество метастатических узлов в легких мышей после операции по удалению опухоли. Схожие результаты ученые получили и на модели саркомы.

Также ученые оценили комбинацию геля с пексидартинибом и системным введением тромбоцитов с антителами, блокирующих рецепторы PD-1. В других группах мышам либо не назначали иммунотерапию, либо вводили свободные антитела, не прикрепленные к тромбоцитам. Авторы работы пришли к выводу, что конъюгация с тромбоцитами увеличивает время циркуляции антител в крови. Кроме того, это позволяет сосредоточить их возле места операции. Таким образом, доставка ингибиторов контрольных точек иммунитета при помощи тромбоцитов оказалась более эффективным подходом для послеоперационной терапии.

В новой работе ученые показали, что гидрогель можно использовать для постепенной доставки лекарственных средств в место операционного вмешательства после удаления опухоли. Местное применение пексидартиниба позволила значительно ослабить иммуносупрессивное действие макрофагов и усилило эффект как местной, так и системной иммунотерапии.