Иммунотоксин повышает эффективность антител к PD-1 при лечении мезотелиомы

Американские ученые показали, что мезотелиома лучше поддается лечению ингибиторами клеточного цикла после воздействия иммунотоксина, действующего на белок мезотелин. Эффект удалось пронаблюдать и на реальных пациентах с мезотелиомой, и на мышиных моделях опухоли.

Credit:

Kateryna Kon | 123rf.com

Мезотелиома – редкая злокачественная опухоль, однако она очень плохо поддается лечению и лишь в немногих случаях откликается на лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета, такими как пембролизумаб, подавляющий белок PD-1. В новой статье, опубликованной в Science Translational Medicine, сообщается, что пациенты с мезотелиомой значительно лучше откликаются на лечение пембролизумабом после приема иммунотоксина LMB-100. Его мишенью является белок мезотелин, который на повышенном уровне экспрессируют клетки мезотелиомы и некоторых других видов рака. У десяти исследованных пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек, действующими на PD-1 (пембролизумабом в случае 9 пациентов и ниволумабом в случае одного пациента), после курса LMB-100 опухоль сокращалась в среднем на 40 %, а медиана выживаемости составляла 11,9 месяцев против приблизительно двух месяцев в отсутствие лечения.

LMB-100 представляет собой рекомбинантный иммунотоксин, состоящий из Fab-участка антитела к мезотелину, сшитого с укороченным экзотоксином A бактерий рода Pseudomonas. Фрагмент экзотоксина в составе LMB-100 несет несколько мутаций, которые снижают иммуногенность молекулы иммунотоксина целиком. За счет Fab-участка LMB-100 специфично связывается с раковыми клетками, экспрессирующими мезотелин на высоком уровне. Когда экзотоксиновая часть молекулы LMB-100 попадает в цитозоль, она запускает АДФ-рибозилирование фактора элонгации трансляции 2, что приводит к остановке синтеза белков в клетке. В результате запускается иммуногенная гибель раковой клетки, активирующая мощный воспалительный ответ, в ходе которого в опухоль начинают массово проникать цитотоксические CD8+ T-лимфоциты. Активация системного воспалительного ответа дополнительно усиливает терапевтический эффект пембролизумаба.

Эффективность LMB-100 уже была продемонстрирована на нескольких модельных опухолях, клетки которых интенсивно экспрессируют мезотелин, а первая фаза клинических испытаний подтвердила безопасность LMB-100 для человека. К слову, запуск иммуногенной гибели злокачественных клеток, которая приводит к развитию системного воспалительного ответа, является механизмом действия некоторых других препаратов противораковой химиотерапии.

Авторы работы также исследовали, как прием LMB-100 отразился на экспрессии генов, связанных с противоопухолевым иммунным ответом, в клетках мезотелиомы с помощью мультиплексной модели для анализа экспрессии генов. Выяснилось, что под действием LMB-100 в клетках опухоли повышается экспрессия хемокинов CCL21, привлекающего в опухоль T-лимфоциты, и CX3CL1, служащего мощным хемоаттрактантом для цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов. Вместе с тем в опухолях понизилась экспрессия хемокина CXCL1, высокий уровень которого свидетельствует об отсутствии T-лимфоцитов в данной локации. Более того, по данным предыдущих исследований, подавление экспрессии CXCL1 приводит к интенсивной инфильтрации T-лимфоцитов в опухоль. Таким образом, LMB-100 активирует экспрессию генов, приводящих к инфильтрации в опухоль CD8+ T-киллеров, в клетках мезотелиомы.

Авторы исследования заключают, что на данный момент наиболее эффективным лечением мезотелиомы является последовательное применение LMB-100 и пембролизумаба.

Источник

Qun Jiang et al. // Enhanced efficacy of mesothelin-targeted immunotoxin LMB-100 and anti–PD-1 antibody in patients with mesothelioma and mouse tumor models. // Science Translational Medicine, Vol. 12, Issue 550, eaaz7252; DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz7252
Добавить в избранное

Вам будет интересно