Инактивация субъединицы α3 ГАМКА-рецептора улучшила сон у мышей

Ученые из США показали, что медленноволновой сон зависит от тормозных входов нейронов ретикулярного ядра таламуса. Нокдаун α3-субъединицы ГАМК-рецептора, принимающего тормозные сигналы, в нейронах ретикулярного ядра усиливает дельта-активность мозга мышей, что говорит об улучшении качества сна.

Credit:

klss | 123rf.com

Команда под руководством ученых из Гарвардской медицинской школы (США) выявила молекулярный механизм, который усиливает дельта-ритм в мозге во время медленноволнового сна. Он заключается в ингибировании α3-субъединицы ГАМКА-рецептора, экспрессирующейся в нейронах ретикулярного ядра (РЯ) таламуса. Исследование проводилось на мышах.

Активность мозга в дельта-диапозоне (1,5-4 Гц) характерна для поздних стадий медленноволнового сна (NREM-сон, от non-rapid-eye-movement) и важна для процессов консолидации памяти, т. е. перехода памяти из кратковременной в разряд долговоременной. В то же время одобренные снотворные препараты, которые специфично активируют α-субединицы ГАМКА-рецептора, вызывают затухание дельта-колебаний и, следовательно, поверхностный сон.

Ранее было показано, что возбуждение нейронов РЯ изменяет электрические свойства таламокортикальных вставочных нейронов и переводит их в состояние генерации дельта-колебаний. В свою очередь, нейроны РЯ получают тормозные «входы», опосредованные ГАМК-рецепторами. Авторы новой работы уточнили роль ГАМК-рецепторов в регуляции сна.

ГАМКА-рецептор состоит из нескольких субъединиц. Субъединицы α необходимы для сборки функционального рецептора. У мышей нейроны РЯ экспрессируют α3-субъединицу ГАМКА-рецептора. С помощью CRISPR-Cas9 ученые создали мышей с локальным нокдауном гена этой субъединицы. Запись ЭЭГ и ЭМГ (электромиограмму) грызунов во время сна и бодорствования сделали до и после редактирования гена. Оказалось, что мощность дельта-колебаний во время поздних стадий NREM-сна возрастает в мозге мышей после нокдауна субъединицы ГАМКА-рецептора.

Используя метод локальной фиксации потенциала (patch clamp), исследователи оценили характеристики токов в нейронах РЯ таламуса in vitro. Нокдаун α3-субъединицы ГАМКА-рецептора привел к снижению частоты спонтанных тормозных постсинаптических токов в нейронах РЯ, что подтвердило эффективность генетического редактирования.

Чем длиннее был период медленноволнового сна, тем сильнее была выражена дельта-активность. NREM-сон был более продолжительным перед переходом к быстроволновому (REM) сну, чем перед пробуждением. Следовательно, усиление дельта-колебаний наблюдалось при переходах NREM-REM, но не NREM-бодрствование.

Дополнительно ученые создали мышей с нокдауном α1-субъединицы, которую содержат ГАМКА-рецепторы таламокортикальных нейронов. Редактирование гена данной субъединицы не изменило активность мозга животных на дельта-частотах.

Полученные результаты, по мнению исследователей, могут помочь в разработке снотворных препаратов нового поколения. Такие средства могут сочетать положительную модуляцию α1-субъединиц ГАМКА-рецептора, ускоряющую засыпание, и одновременно усиливать дельта-волны за счет отрицательной модуляции α3-субъединиц, которые обильно экспрессируются в нейронах ретикулярного ядра таламуса не только мышей, но и людей.

Источник

Uygun, D.S., et al. Knockdown of GABAA alpha3 subunits on thalamic reticular neurons enhances deep sleep in mice. // Nature Communications, 13, 2022, published 26 April 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-29852-x

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно