Индометацин значительно усугубляет последствия инфекции C. difficile у мышей

Clostridium difficile — известный оппортунистический патоген, вызывающий тяжёлую инфекцию толстого кишечника вплоть до смертельного исхода у пожилых пациентов. Инфекция может развиваться на фоне продолжительной антибиотикотерапии, изменяющей структуру микробиома кишечника и лишающей пациента защиты от колонизации клостридиями. Развитию инфекции могут способствовать и другие факторы, чьё воздействие на иммунную систему стало изучаться лишь недавно. Неожиданно выяснилось, что внешне безобидные пищевые добавки, такие как цинк и трегалоза, могут значительно ухудшать течение клостридиальной инфекции, оказывая влияние на спектр колонизирующих кишечник бактерий. Оказалось, что различные модуляторы воспаления и врождённого иммунитета могут вносить хаос в защиту организма от клостридиев, усугубляя как саму инфекцию, так и её последствия.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительном негативном влиянии приёма НПВП во время антибиотикотерапии, проводимой в течение экспериментальной инфекции C. difficile у мышей. Препарат оказывал влияние на тяжесть заболевания и изменял спектр кишечных микроорганизмов. Исследователи решили выяснить, что произойдёт, если инфекция будет развиваться не на фоне приёма индометацина, а через некоторое время после него. Эксперимент был призван смоделировать влияние НПВП, получаемого в связи с каким-то иным заболеванием, на развитие клостридиальной инфекции. Оказалось, что две дозы по 10 мг/кг индометацина, полученные животными за день до инфекции C. difficile, увеличили смертность мышей с 20 до 80%. Также, у мышей, обработанных индометацином, наблюдалось более тяжёлое поражение слепой кишки по сравнению с животными, не получавшими препарат. Патоген не размножался в большем количестве у обработанных НПВП мышей, чем у необработанных. Однако у мышей, получивших индометацин, нарушался внутрикишечный барьер, и большое количество разнообразной микрофлоры проникало в печень. Кроме того, индометацин модифцировал иммунный ответ при инфекции, увеличивая число нейтрофилов и Th17+ T-хелперов в кишечнике. Роль этого феномена в патогенезе клостридиальной инфекции пока не выяснена. Также исследователи показали, что индометацин вносит хаос в метаболизм простагландина, одновременно активируя системы врождённого иммунитета.

В целом, оказалось, что индометацин действовал вопреки своему назначению: активировал моноциты и повышал уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов в слепой кишке, что вкупе с активацией нейтрофилов и Th17+-клеток говорит скорее о развитии, а не о подавлении воспалительного процесса. Общее действие препарата можно назвать хаотическим, например, продукция участвующего в воспалительном процессе IL-12B, под действием индометацина снижалась.

Наконец, применение индометацина значительно изменяло спектр микрофлоры кишечника. Ранее было показано, что состав микрофлоры оказывает значительное влияние на тяжесть инфекции C. difficile. Таким образом, индометацин вызывает целый комплекс нарушений — от воздействия на структуру иммунного ответа до нарушения клеточных контактов, вызывающего проникновение бактерий в печень и кровяное русло. Не исключено, полагают авторы, что обнаруженный эффект — лишь верхушка айсберга, и другие НПВП также могут оказывать неблагоприятное воздействие на течение не только кишечных, но и других инфекционных заболеваний.

Дэвид Аронофф, руководитель исследования, профессор медицинского университета в Нэшвилле, Теннесси, оценил перспективы, возникшие в связи с обнаружением побочных эффектов приёма индометацина: «В конечном итоге, эти новые результаты могут повлиять на то, как мы лечим пациентов, страдающих от C. difficile, особенно в части применения болеутоляющих средств. Сейчас слишком рано использовать наши результаты как руководство для клинического применения, но они должны послужить стимулом для дальнейших исследований».