Ингибитор активной формы мутантного KRAS эффективен против рака легких у мышей

Небольшой белок RAS относится к суперсемейству малых G-белков и играет ключевую роль в передаче сигналов от активированных клеточных рецепторов при их взаимодействии с ростовыми факторами, в норме контролируя рост, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и миграцию клеток. Замена глицина на цистеин в 12 кодоне одной из изоформ этого белка — KRAS^G12C — наиболее характерная и хорошо изученная онкогенная мутация при раке легких.

Активность КRAS регулируется за счет связывания ГДФ (неактивная форма, «OFF») или ГТФ (активная форма, «ON»). На данный момент в клинике применяются селективные ингибиторы KRAS^G12C, нацеленные на его неактивную форму, такие как адаграсиб или соторасиб, показавшие хорошую эффективность и одобренные для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Однако опухоли достаточно быстро развивают устойчивость к такой терапии. Предположительно, одной из причин резистентности может быть преимущественное существование KRAS^G12C именно в активной форме.

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика в сотрудничестве с биотехнологической компанией Revolution Medicines протестировали новый селективный ингибитор RMC-4998, нацеленный на активную форму KRAS^G12C, в комбинации с другим потенциальным противоопухолевым средством RMC-4550 — ингибитором белка SHP2. Этот белок также участвует в передаче внутриклеточных сигналов, в том числе через активацию сигнального пути RAS.

В опытах на культуре НМРЛ человека с мутацией KRAS^G12C нацеленный на активную форму RMC-4998 эффективнее снижал жизнеспособность клеток и быстрее оказывал целевое ингибирующее действие, чем адаграсиб. Комбинация ингибитора активной формы KRAS^G12C и ингибитора SH2 усилила и продлила эффект и предотвратила возможную реактивацию, а также лучше снижала жизнеспособность опухолевых клеток и способствовала их апоптозу.

Убедившись в эффективности ингибитора активной формы KRAS^G12C, особенно в сочетании с ингибитором SH2, in vitro, ученые перешли к доклиническим испытаниям in vivo. В мышиной модели как RMC-4998, так и RMC-4550 уменьшал размер опухолей, а их комбинация приводила к полной регрессии без возникновения рецидивов после отмены терапии. В случае иммунодефицитных Rag^–/– мышей, у которых отсутствуют функциональные Т- и В-лимфоциты — важные компоненты адаптивного иммунного ответа, — комбинация ингибиторов также была эффективнее, чем их применение по отдельности, однако после отмены лечения у таких животных наблюдались рецидивы опухолей.

Более того, у мышей с нормальной иммунной системой комбинация RMC-4998 и RMC-4550 в сочетании с ингибитором контрольных точек — блокатором рецептора PD1 — позволила добиться высокой степени регрессии рака легких, изначально устойчивого к такой анти-PD1 терапии. Аналогичный эффект наблюдался и при комбинации RMC-4998 и RMC-4550 с другим ингибитором контрольных точек — блокатором CTLA-4, а сочетание всех четырех компонентов терапии устранило опухоли почти у всех мышей.

Наконец, авторы установили, что комбинация ингибитора активной формы KRAS^G12C и ингибитора SH2 способна ремоделировать микроокружение опухоли в сторону воспалительного фенотипа, усиливая ее инфильтрацию активированными Т-лимфоцитами и NK-клетками.

Исследователи заключают, что испытанная ими в доклинической модели комбинация перспективна для терапии рака легкого, однако требует дополнительного изучения того, как предотвратить токсические неблагоприятные эффекты препаратов.

Малая молекула «заставила» шаперон ингибировать KRAS