Ингибитор PI3Kδ/γ как препарат для терапии мантийноклеточной лимфомы

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) — агрессивный вид В-клеточной неходжкинской лимфомы, для которой на настоящий момент не имеется лечения. Средняя продолжительность жизни пациентов с диагнозом МКЛ составляет от 3 до 5 лет. Авторы новой работы на клинических образцах, клеточных линиях и мышах продемонстрировали, что отличительной чертой клеток МКЛ в лимфатических узлах является экспрессия белка PI3Kγ, а также показали эффективность препарата дувелисиб в его ингибировании.

Сначала авторы, используя клинические образцы, оценили уровень экспрессии PI3Kγ при различных В-клеточных неходжкинских лимфомах. Они показали, что при всех видах лимфом В-лимфоциты и клетки микроокружения экспрессируют PI3Kγ. Наибольший уровень экспрессии наблюдался при МКЛ. Ученые также продемонстрировали повышенную экспрессию PI3Kγ в клеточных линиях МКЛ и в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК).

Чтобы оценить вклад PI3Kγ в биологию клеток МКЛ, ученые проанализировали ключевые характеристики клеточных линий МКЛ и МКПК при использовании ингибиторов PI3Kα (A66), PI3Kδ (иделалисиб), PI3Kγ (CZC24832) и двойного ингибитора PI3Kδ/γ (дувелисиб). Авторы предположили, что использование двойного ингибитора может преодолеть как первичную резистентность, наблюдаемую при использовании иделалисиба, так и резистентность, вызванную лечением ибрутинибом. Было показано, что дувелисиб и CZC24832 снижали долю пролиферирующих клеток среди клеточных линий МКЛ, а также количество клеток в S-фазе цикла. В то же время иделалисиб и А66 не оказывали никакого эффекта на клетки и интенсивность их деления. Авторы подчеркивают, что ингибирование пролиферации не было связано с индукцией апоптоза. Кроме того, дувелисиб также ингибировал пролиферацию МКПК. На мышах с ксенографтами было также продемонстрировано, что дувелисиб и иделалисиб уменьшали объема опухоли у мышей. Дувелисиб уменьшал объем опухоли более значительно, чем иделалисиб.

Далее авторы проанализировали способность клеток МКЛ к миграции при ингибировании PI3Kγ. Используя хемокины в качестве хемоаттрактантов, исследователи наблюдали, что действие двойного ингибитора дувелисиба существенно снижало способность клеток МКЛ мигрировать. В то же время иделалисиб и А66 не имели никакого эффекта на миграционную активность клеток. Похожие результаты наблюдались для МКПК, где действие дувелисиба было четко выражено, тогда как CZC24832 и иделалисиб демонстрировали эффект только для некоторых пациентов, а А66 вовсе не имел эффекта.

В заключение авторы исследовали потенциальную роль PI3K в адгезии клеток МКЛ, поскольку рост и выживание клеток МКЛ зависят от адгезии в лимфатических узлах. Однако ингибирование PI3K не оказало существенного влияния на адгезию ни клеточных линий МКЛ, ни первичных клеток МКЛ. Ученые делают вывод, что адгезия клеток МКЛ не требует PI3K-сигналинга.

Новый противораковый препарат всасывается через лимфатическую систему