Ингибиторы киназы TAK1 запускают апоптоз клеток множественной миеломы

Добавление ингибиторов ТАК1 к стандартному препарату мелфалану помогает справиться с резистентностью множественной миеломы к терапии. Ингибиторы TAK1 снижают экспрессию генов, отвечающих за рост опухоли, и препятствуют образованию остеокластов, разрушающих костную ткань.

Credit:
lculig | 123rf.com

Группа ученых из Норвегии показала, что ингибирование киназы TAK1 в комбинации со стандартной терапией снижает жизнеспособность клеток множественной миеломы (ММ).

ММ вызывается малигнизацией плазматических клеток в костном мозге и сопровождается разрушением костной ткани. Общая выживаемость пациентов с ММ крайне низкая, в том числе и из-за того, что даже при ремиссии в организме остаются циркулирующие опухолевые клетки.

Стандартным препаратом для терапии ММ является мелфалан, который вызывает повреждения ДНК в раковых клетках. Однако клетки довольно быстро развивают к нему резистентность: повреждения ДНК активируют киназу ТАК1, которая в свою очередь стимулирует экспрессию факторов выживания через сигнальные пути NF-κB и MAP-киназ. Постоянная активация NF-κB — один из основных факторов развития ММ.

Ученые протестировали на клеточных линиях коммерчески доступные ингибиторы TAK1 — NG25 и 5Z-7. С помощью люминесцентного анализа CellTiter-Glo они зафиксировали падение жизнеспособности клеточных линий ММ при применении каждого из двух ингибиторов. Данные вестерн-блоттинга показали, что NG25 успешно заблокировал вызываемую мелфаланом активацию сигнальных путей MAP-киназ и NF-κB, что привело к запуску апоптоза. Комбинация мелфалана с 5Z-7 также была эффективной. Похожие результаты были получены на первичных клетках ММ от пациентов.

MAP-киназы и NF-κB регулируют транскрипцию большого количества генов. Чтобы точнее определить, какие гены затрагивают ингибиторы TAK1, исследователи провели РНК-секвенирование клеток линии INA-6, предварительно обработанных NG25, мелфаланом или их комбинацией. Оказалось, что мелфалан повышает экспрессию генов, вовлеченных в реакцию на УФ-излучение и репарацию ДНК, а также р53-сигналинг и TNF-сигналинг через NF-κB. Применение NG25 снизило экспрессию генов — мишеней транскрипционных факторов MYC и E2F. MYC считается движущим фактором при развитии ММ. Он регулирует выживание и клеточный цикл через E2F. Таким образом, NG25 частично обратил вызываемый мелфаланом нежелательный эффект.

Как было сказано ранее, ММ сопровождается деградацией костной ткани. Это способствует прогрессированию самой опухоли и сопровождается сильной болью. Разрушение кости опосредовано специализированными макрофагами — остеокластами. В экспериментах с человеческими моноцитами ученые показали, что NG25 и 5Z-7 снижают количество и жизнеспособность остеокластов в культуре, а также вызвают TNF-зависимую клеточную смерть предшественников остеокластов.

Подводя итог, можно сказать, что ингибиторы TAK1 не только снижают жизнеспособность клеток рака, но также могут препятствовать сопутствующему разрушению костей. По мнению авторов, TAK1 — перспективная мишень для терапии ММ.

Источник

Håland, E., et al. TAK1-inhibitors are cytotoxic for multiple myeloma cells alone and in combination with melphalan. // Oncotarget, 12.21 (2021): 2158-2168, published online 12 October 2021. DOI: 10.18632/oncotarget.28073

Добавить в избранное

Вам будет интересно