Интерферон альфа не дает макрофагам бороться с бактериями

Интерферон альфа (IFNα) ─ это цитокин, ответственный за уничтожение вирусов в организме человека. Он широко используется в терапии различных патологических состояний, таких как хронический гепатит, лимфопролиферативные и онкологические заболевания. 

Однако механизм действия IFNα изучен недостаточно хорошо. Его применение связано с широким спектром побочных эффектов, которые часто перевешивают клиническую пользу. Они включают когнитивные нарушения и психоневрологические последствия, а в ряде случаев — развитие аутоиммунных состояний и инфекционных осложнений. Исследования показали, что под действием IFNα происходит нарушение регуляции метаболизма, которое связано с дисфункцией иммунных клеток, что в совокупности приводит к активации иммунитета и хроническому воспалению. Ирландские исследователи выяснили, как лечение интерфероном связано с метаболическим репрограммированием, которое может лежать в основе патогенеза индуцированных IFNα заболеваний. 

Они вводили самцам крыс Wistar 170 000 МЕ/кг человеческого рекомбинантного IFNα-2a трижды в неделю на протяжении трех недель. После чего выделяли иммунные клетки из красного костного мозга (ККМ) крыс и с помощью Agilent Seahorse Technology анализировали скорость гликолиза в клетках и функции митохондрий. В сравнении с контролем у крыс, получавших интерферон, были значительно выше базальные уровни гликолиза (которые измеряли по скорости поступления протона во внеклеточную среду во время гликолиза), а митохондрии обладали более низкой максимальной дыхательной емкостью и более высокой базальной скоростью поглощения кислорода. Также были значительно повышены уровни немитохондриального поглощения кислорода. 

В дальнейшем проточная цитометрия В-клеток, Т-клеток, моноцитов и нейтрофилов ККМ не выявила изменений в их количестве у крыс, получавших интерферон, в то же время в их крови повысилось количество незрелых гранулоцитов (RP1⁻ SSC^hi CD45^lo). 

Также исследователи измерили уровни сукцината и лактата плазмы, чтобы определить влияние данных метаболических изменений клеток крови на уровни циркулирующих метаболитов, связанных с воспалением и гликолизом. Было обнаружено повышение уровня сукцината, но не лактата. 

Для того, чтобы проверить, сохраняются ли нарушения метаболизма после дифференцировки моноцитов ККМ в макрофаги, ученые культивировали их в течение семи дней и затем на дифференцированных клетках провели тот же метаболический анализ, что и на иммунных клетках ККМ в начале работы. Опыты показали значительное повышение базальных уровней гликолиза и скорости поглощения кислорода у макрофагов крыс, получавших интерферон. Максимальная дыхательная емкость митохондрий также была значительно выше. Это указывало на метаболическую перестройку в клетках, которая повлияла на функциональную способность этих митохондрий в сравнении с макрофагами контрольных крыс.

В конце авторы проанализировали, могут ли данные изменения лежать в основе механизма развития инфекционных осложнений после применения интерферона. Для этого крысы, получавшие IFNα, были простимулированы антигеном микобактерий туберкулеза (H37Rv), после чего авторы проанализировали их макрофаги. В ответ на антигенную стимуляцию макрофагам не удалось активировать гликолиз и достичь максимальных уровней митохондриального дыхания в сравнении с макрофагами контроля, а их общий метаболический фенотип притуплялся. 

Исследователи обнаружили, что под действием IFNα происходит метаболическая перестройка иммунных клеток, которая нарушает способность макрофагов бороться с бактериями. Это было специфически показано на микобактериях туберкулеза. Полученные результаты позволяют рассматривать IFNα в качестве мишени для разработки новых препаратов для пациентов с его избыточной продукцией. Такая терапия может быть полезной для больных туберкулезом, которые нуждаются в новой адъювантной терапии на фоне возрастающей резистентности к антибиотикам.

Найдены транскриптомные маркеры самых ранних стадий туберкулеза