Найдены транскриптомные маркеры самых ранних стадий туберкулеза

Ученые из Института Фрэнсиса Крика, Лестерского университета (Великобритания), Института микробиологических исследований BIOASTER и компании bioMérieux (Франция) определили минимальные изменения в экспрессии генов, характерные для начальной стадии туберкулеза.

По оценкам ВОЗ, четверть населения Земли инфицирована туберкулезом, в 2018 году от этого заболевания в мире умерло 1,5 млн человек. У многих инфицированных симптомы не развиваются на протяжении всей жизни. Однако у большинства инфицированных болезнь развивается в течение двух лет. По-видимому, ключевыми детерминантами того или иного исхода являются ранние иммунные реакции.

Клинически прогрессирующий латентный туберкулез подразделяют на два фенотипа: начальная стадия, на которой отсутствуют как клинические, так и радиологические и микробиологические симптомы, и субклинический туберкулез, без клинических симптомов, но детектируемый с помощью микробиологического или радиологического исследования.

Более раннее обнаружение прогрессирующего туберкулеза позволит оптимизировать лечение и предотвратить передачу. Транскриптомика крови выявила основные характеристики иммунного ответа при активном туберкулезе, но сигнатура на раннем этапе заражения до сих пор была неизвестна.

Британские и французские ученые исследовали уникальную когорту семейных контактов больных туберкулезом. У некоторых родственников больных во время исследования также развился туберкулез. Больные проживали в Лестере, принадлежали к популяции с высоким доходом и низкой заболеваемостью (около 40 случаев на 100 тысяч человек).

С 2015 по 2018 гг. к исследованию было привлечено 356 человек, живущих вместе с больными (туберкулез прогрессировал к моменту публикации у 20 из них), и еще 74 человека, только что заболевших туберкулезом. Их наблюдали в течение 24 месяцев. Контактных лиц обследовали каждые 3–6 месяца: проводили секвенирование РНК в образцах крови, полногеномное секвенирование M. tuberculosis для отслеживания пути заражения, а также выполняли клиническое обследование, включавшее бронхоскопию и рентгенодиагностику. Это позволило связать транскрипционные сигнатуры крови с клиническим фенотипом ранних стадий туберкулеза.

Биоинформатический анализ выявил изменения в экспрессии генов на начальной стадии туберкулеза, которые увеличивались при субклиническом и клиническом туберкулезе. Количество генов с повышенной и пониженной активностью было минимальным при начальной стадии (94 гена с повышенной и 48 с пониженной регуляцией), увеличивалось при субклиническом туберкулезе (483 и 81, соответственно) и при клиническом туберкулезе (572 и 136). Это были в первую очередь гены сигнальных путей интерферонов альфа и бета; интерферона гамма и классического комплемента.

Изменения экспрессии генов оказались максимальными за 30 дней до постановки диагноза, как у людей из лестерской когорты, контактировавших с больными в домашних условиях, и так и в когорте инфицированных пациентов из Южной Африки, исследованной ранее.

Из 30 наиболее значимых генов, выявленных в новом исследовании, только семь входили в ранее опубликованную сигнатуру, которая, в отличие от новой, не изменялась на начальных стадиях болезни.

Авторы исследовали сигнатуры крови пациентов с активным туберкулезом до и во время лечения, чтобы определить аспекты иммунного ответа, связанные с развитием болезни и с положительной динамикой. Они разработали улучшенные сигнатуры ответов на терапию, которые позволят отслеживать реакцию на лечение противотуберкулезными препаратами, в частности, выделять пациентов с более слабым ответом. Также авторы предложили сокращенную сигнатуру для диагностики активного туберкулеза, которая даст возможность отличать его от латентного туберкулеза и от других заболеваний.