Как гренландские киты поддерживают целостность своего генома

Гренландские киты (Balaena mysticetus), по некоторым оценкам, могут прожить более 200 лет. Масса тела некоторых особей превышает 80000 кг. Высокая продолжительность жизни и крупные размеры теоретически должны увеличивать риски развития рака, чего, однако, часто не наблюдается в природе — так называемый парадокс Пето. Исследователи из Рочестерского университета, Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, Гарвардской медицинской школы и других научных центров показали, что основным механизмом противораковой защиты и увеличения продолжительности жизни у гренландских китов является повышенная эффективность репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Статья опубликована в Nature.

Авторы исследования сравнивали, как работают различные механизмы защиты от онкогенеза, на культурах фибробластов гренландских китов, людей и мышей. В фибробластах кита по сравнению с человеческими была снижена продукция компонентов ассоциированного с сенильностью секреторного фенотипа (SASP). Тем не менее фибробласты проявляли признаки старения при продолжительном культивировании, а также при воздействии радиации или ультрафиолета

У китов не была повышена активность p53, регулирующего апоптоз (через этот механизм защищаются от рака слоны). Количество мутаций, необходимых для начала онкогенеза, и вовсе оказалось меньше, чем у людей (хотя авторы отмечают необходимость дополнительных исследований на эпителиальных клетках, которые являются источником большинства опухолей). У китов также было обнаружено схожее общее число однонуклеотидных вариантов (SNV), а вот de novo SNV, маленьких инделов и крупных структурных перестроек оказалось значительно меньше. Исследователи предположили, что это может быть связано с более эффективными механизмами репарации ДНК. Действительно, в фибробластах китов наблюдалась значимо более высокая частота как гомологичной рекомбинации (HR), так и негомологичного соединения концов (NHEJ).

Так как NHEJ — высокомутагенный процесс, авторы уделили ему особое внимание. Опыты показали, что NHEJ у китов приводит к образованию существенно меньшего количества делеций (наиболее частый виду мутаций при репарации этого типа) по сравнению с клеточными линиями человека, мыши и коровы.

Чтобы идентифицировать механизмы, способствующие повышенной точности NHEJ, авторы с помощью иммуноблоттинга, количественной масс-спектрометрии и секвенирования транскриптома оценили экспрессию белков, задействованных в репарации ДНК. У гренландских китов наблюдались высокие уровни экспрессии CIRBP — белка, играющего важную роль в ответе на различные виды клеточного стресса, включая УФ-излучение, гипотермию и гипоксию. Но он практически не экспрессировался ни у кого из других проанализированных млекопитающих (за исключением горбатого кита и дельфинов). При этом замена пяти С-концевых аминокислот человеческого CIRBP на «китовый» вариант повышала его экспрессию, хотя и не до уровня, наблюдаемого у китов, что может указывать на роль синонимичных замен в регуляции трансляции.

Искусственная экспрессия CIRBP гренландских китов в фибробластах человека значительно повысила частоту успешных репараций двуцепочечных разрывов ДНК как через HR, так и через NHEJ, а также замедляла онкогенез в мутантных линиях. Делеция CIRBP в фибробластах китов имела обратный эффект. Дальнейшие опыты показали, что CIRBP связывается с ДНК при формировании разрывов, однако для установки точного механизма его участия в репарации требует дальнейших исследований.

Наконец, авторы оверэкспрессировали CIRBP человека и гренландского кита в дрозофилах, чтобы оценить его влияние in vivo. Как человеческий, так и китовый CIRBP продлевали жизнь дрозофил и существенно повышали их выживаемость после ионизирующего излучения.

Таким образом, в стабилизации генома гренландских китов ключевую роль играет CIRBP. Полученные результаты могут стать основой для разработки новых методов терапии для пациентов с высоким риском развития рака.

Интересно, что оптимизированная гомологичная репарация ДНК недавно была описана у голого землекопа, который известен выдающейся продолжительностью жизни для своего размера.

Как голый землекоп улучшил репарацию своей ДНК