Высокие уровни желчных кислот и стероидов могут быть ассоциированы с долголетием

В ходе старения происходят сложные и динамические молекулярные изменения, затрагивающие практически все физиологические системы и в конце концов приводящие к развитию хронических заболеваний. Однако у многих долгожителей связанные со старением заболевания так и не развиваются. С их помощью можно понять, как продлить продолжительность здоровой жизни людей.

Ранее исследования метаболома сыворотки крови показали изменение уровней сфинголипидов, ацилкарнитинов и аминокислот у долгожителей по сравнению с молодыми или пожилыми людьми из контрольной группы, что указывает на роль митохондриальной эффективности, ремоделирования липидов и снижения провоспалительной передачи сигналов в долголетии. Свою роль могут играть метаболиты микробиоты и противовоспалительные желчные кислоты.

В новой работе исследователи из США проанализировали метаболомы 213 участников проекта NECS (New England Centenarian Study). Из них 80 человек были долгожителями, 70 — их потомками, 63 — неродственными контролями. Все долгожители кроме одного во время последнего периода наблюдения достигли 100 лет. Уровни 408 метаболитов ранее уже анализировали у 2764 участников проекта LLFS (Long Life Family Study). Интегрировали также данные еще трех когорт (всего 5128 человек). В когорте NECS измеряли уровни 1495 метаболитов.

Авторы идентифицировали 360 метаболитов, ассоциированные с хронологическим возрастом. Так, с возрастом повышались уровни метаболитов цикла мочевины (цитруллин, пролин). Они связаны с такими процессами, как эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, митохондриальная недостаточность и воспаление, ассоциированное со старением.

Исследователи анализировали наборы метаболитов (Msets) для аннотации, так как метаболитов много и многие из них коррелируют друг с другом. С возрастом повышались уровни метаболитов из набора «метилирование и производные бетаина» (N-метилпролин, N-метилгидроксипролин), «метаболизм тирозина» (гомованилиновая кислота, ванилилманделат) и «дикарбоновые кислоты» (метилмалонат, суберат и азелат), что отражает митохондриальную дисфункцию и снижение функции почек. С возрастом снижались уровни метаболитов из наборов «длинноцепочечныхе полиненасыщенные жирные кислоты», «метаболизм жирных кислот» (ацилхолин) и «длинноцепочечные мононенасыщенные жирные кислоты».

Среди 888 идентифицированных в NECS метаболитов 577 были измерены по крайней мере в одной из других когорт. Из 220 метаболитов, достоверно связанных с возрастом в NECS, 111 также были значимо связаны с возрастом в по крайней мере одном другом исследовании. При этом 22 метаболита реплицировались в двух исследования, включая холин (увеличение), сульфат прегнендиола и сульфат прегненолона (снижение), а четыре метаболита воспроизводились в трех исследованиях, включая триптофан.

В когорте NECS 336 метаболитов были ассоциированы с долгожительством. Из них 290 были общими с метаболитами, связанными с просто возрастом. «Метаболизм тирозина», «метаболизм лейцина, изолейцина и валина», а также «вторичные желчные кислоты» были положительно связанными с долгожительством; «метаболизм гемоглобина и порфирина», «жирные кислоты и аминокислоты» и «андрогеновые стероиды» — отрицательно.

Только с долгожителством, но не со старением, были связаны уровни 67 метаболитов, включая н-ацетилнейраминат, гликохенодезоксихолат и оротидин (связаны положительно) и биливердин (отрицательно). «Первичные и вторичные желчные кислоты» были положительно связаны с долгожительством, а отрицательно были связаны «длинноцепные полиненасыщенные жирные кислоты», «длинноцепные мононенасыщенные жирные кислоты», «жирные кислоты (ацилхолины)» и «метаболиты гемоглобина и порфирина».

Более высокие уровни «андрогенных, прогестиновых и прегненолоновых стероидов», «вторичных желчных кислот», «жирных кислот (ацилхолинов)» и «моноацилглицеринов» были связаны с лучшей выживаемостью. А более высокие уровни «метаболитов жирных кислот» (ацилкарнитин, дикарбоксилат) были значительно связаны с худшей выживаемостью.

Авторы разработали часы, позволяющие прогнозировать биологический возраст по уровням метаболитов и показали, что таурин и цитрат — потенциальные биомаркеры здорового старения.

Выявлены два критически важных периода старения у человека