Как ограничить запасание энергии митохондриями?

Ожирение представляет собой глобальную проблему и является фактором риска многих заболеваний, включая диабет и рак. Существующие препараты от ожирения, такие как семаглутид, эффективны, но выпускаются в инъекционной форме, которая отталкивает некоторых пациентов, и вызывают побочные эффекты. Поэтому поиск безопасных и удобных для применения средств против ожирения продолжается. Ученые из Австралии и Канады синтезировали препарат, который снижает эффективность окислительного фосфорилирования как источника энергии и тем самым увеличивает энергозатраты клетки. 

Механизм действия препарата основан на митохондриальном разобщении. При этом протоны проникают через внутреннюю мембрану митохондрий в матрикс, минуя АТФ-синтазу, что приводит к рассеиванию энергии вместо синтеза АТФ. Терапевтический потенциал разобщителей был впервые показан в 1930-х годах — 2,4-динитрофенол (DNP) снижал эффективность окислительного фосфорилирования и усиливал метаболизм у людей, вызывая быструю потерю веса. Однако это соединение оказалось высокотоксичным.

Ученые задались целью создать мягкий разобщитель, который бы слабо снижал протонный градиент и не нарушал синтез АТФ. Руководствуясь тем, что жирные кислоты с арилмочевинными заместителями обладают выраженными разобщающими свойствами (однако также токсичны для клеток), они синтезировали их структурные аналоги — ариламидные жирные кислоты. Всего было получено пять структур — три 3,5-замещенных, обозначенных как 2b, 3b и 4b, и две 3,4-замещенных, обозначенных как 5b и 6b.

Структура жирных кислот с ариламидными заместителями.
Credit:
Chemical Science (2026). DOI: 10.1039/D5SC06530E | CC BY 3.0   

Авторы проверили, как синтезированные ими молекулы повлияют на жизнеспособность клеток рака молочной железы линии MDA-MB-231. Соединения 2b, 3b и 4b демонстрировали токсический эффект, как и жесткие разобщители (например, DNP), а 5b и 6b практически не влияли на выживаемость клеток. Поскольку токсичность DNP связана с тем, что он вызывает дисфункцию митохондрий, ученые оценили влияние ариламидных жирных кислот на скорость потребления кислорода клетками (OCR). После обработки ариламидами или известными жесткими разобщителями (DNP или карбонилцианид-м-хлорфенилгидразоном, также известным как CCCP) OCR возрастала, но в разной степени. Наибольшее влияние оказали DNP и CCCP, а продемонстрировавшие наименьшую токсичность 5b и 6b увеличивали OCR лишь умеренно. 

Анализ деполяризации мембраны митохондрий показал, что 2b, 3b и 4b, а также DNP и CCCP, значительно снижали протонный градиент, в то время как 5b и 6b вызывали только частичную деполяризацию. Изменения в продукции АТФ согласовались с этими данными — они были незначительны только после обработки клеток 5b и 6b, тогда как все остальные соединения значительно снижали выработку АТФ. 

Наконец, ученые измерили скорость транспорта протонов через мембрану и проанализировали возможный механизм, по которому синтезированные соединения обеспечивают этот транспорт. Они показали, что ариламидные производные жирных кислот встраиваются в мембрану митохондрий и действуют как протонофоры. При этом 5b и 6b (3,4-замещенные) встраивались в мембрану быстрее, но обеспечивали более медленный перенос протонов. 

Работа демонстрирует связь между мягким митохондриальным разобщением, скоростью транспорта протонов и метаболизмом клетки. Ариламидные производные жирных кислот 5b и 6b действуют как мягкие разобщители и частично деполяризуют митохондрии, не влияя на выработку АТФ и поэтому не оказывая токсического влияния на клетки. Авторы рассчитывают, что синтезированные ими соединения лягут в основу безопасных препаратов, принцип действия которых основан на мягком митохондриальном разобщении. 

Усиленный метаболизм глюкозы в клетках глии защитил дрозофил от нейродегенерации