Усиленный метаболизм глюкозы в клетках глии защитил дрозофил от нейродегенерации

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции у пожилых людей, сопровождающаяся накоплением β-амилоида и патологически фосфорилированного тау-белка в нейронах. Помимо этих молекулярных признаков, болезнь Альцгеймера сопровождается выраженным нейровоспалением и снижением метаболизма глюкозы в мозге. Известно, что глиальные клетки — микроглия и астроциты — играют ключевую роль в воспалительном ответе, однако в условиях нейродегенерации они теряют свои защитные функции и усиливают повреждение нейронов. Предполагается, что нарушение глюкозного обмена в глии способствует активации воспаления, но механизм этой связи изучен недостаточно. Группа ученых из Японии и США выяснила, как метаболизм глюкозы в глиальных клетках влияет на воспалительные и дегенеративные процессы при таупатиях.

Модельным объектом послужили плодовые мушки (Drosophila melanogaster). Чтобы индуцировать у них таупатию, авторы экспрессировали человеческий тау-белок в клетках сетчатки мушек с использованием специфичных драйверов GAL4 (например, 54C-GAL4 активен в пигментных глиальных клетках, Rh1-GAL4 в фоторецепторах и GMR-GAL4 в обоих типах клеток сетчатки).

Также в нейронах и глиальных клетках экспрессировали человеческий глюкозный транспортер GLUT3 или его дрозофилиный гомолог Glut1 — этот белок способен усиливать поглощение глюкозы. Оценку морфологических и молекулярных изменений проводили методами гистологии, иммуногистохимии, электронной микроскопии, количественной ПЦР и вестерн-блоттинга.

Экспрессия тау-белка в сетчатке мух вызывала выраженную дегенерацию фоторецепторов, образование вакуолей в сетчатке и структурные изменения ламины (часть оптических долей мозга дрозофилы). В этих участках формировались включения, содержащие клеточные остатки и белки цитоскелета — они образовывались в результате глиального фагоцитоза и представляли собой мишени для иммунной активности. Одновременно с этим повышалась экспрессия антимикробных пептидов (AMP), что указывает на активацию воспалительных путей Toll и Imd.

Увеличенное поступление глюкозы в клетки, вызванное экспрессией GLUT3 или Glut1, не влияло на уровень тау-белка и его фосфорилированные формы, но значительно снижало воспаление, количество вакуолей, набухание ламины и уровень экспрессии AMP. Из этого следует, что GLUT3 действует не на сам тау-белок, а на опосредованные им процессы.

Важно, что наиболее эффективной для подавления воспаления и нейродегенерации оказалась экспрессия GLUT3 только в пигментных глиальных клетках, но не в фоторецепторах. Напротив, экспрессия GLUT3 в самих фоторецепторах не давала такого защитного эффекта. Это указывает на ключевую роль именно глиального, а не нейронального метаболизма в модуляции таупатий. Авторы также предполагают, что нарушенный глюкозный метаболизм в глии может вызывать избыточную секрецию липидов и активных форм кислорода, что дополнительно усиливает воспаление.

Результаты исследования показывают, что метаболизм глюкозы в пигментных глиальных клетках играет важную роль в регуляции воспаления и нейродегенерации при патологиях, ассоциированных с тау-белком. Усиление глюкозного обмена в пигментной глии подавляет воспалительные процессы и защищает нейроны, что указывает на потенциал метаболической терапии в лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

RING-Bait разбирает агрегаты тау-белка и улучшает двигательную функцию у мышей с таупатией