Как предотвратить снижение веса при COVID-19
У больных COVID-19 сильная потеря веса — плохой признак, ассоциированный с худшим прогнозом. Ученые из Швеции, Китая и США продемонстрировали на трансгенных мышах и хомячках, что коронавирусная инфекция вызывает побурение подкожной белой жировой ткани и активацию бурой жировой ткани. Гипоксия в тканях активирует VEGF — ангиогенный фактор. Блокируя VEGF антителами, можно предотвратить побурение и атрофию жировой ткани у зараженных животных.
Сильная потеря веса при COVID-19 ассоциирована с худшим прогнозом. Не совсем понятен механизм того, как коронавирус влияет на снижение веса. Ученые из Швеции, Китая и США решили разобраться в этом вопросе. Для этого они использовали трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий ACE2, а также сирийских хомячков.
У мышей, зараженных SARS-CoV-2, вес сильно снижается уже через неделю, а через две животное может потерять до 20% изначального веса. При этом количество подкожной белой адипозной ткани уменьшается в три раза (sWAT). Количество бурой адипозной ткани (BAT) также немного уменьшается. Едят при этом зараженные и незараженные мыши примерно одинаково.
BAT демонстрировала активированный фенотип, а у sWAT и BAT были признаки побурения. Это подтвердили, измерив уровни мРНК маркеров Cox4, Ucp1, Cox7a, Cox8b, Cidea и Prdm16, а также белков UCP1 и COX4. Побурение адипозных тканей начиналось до того, как снижался вес.
Легкие зараженных мышей испытывали гипоксию; в них повышалась экспрессия CA9 и HIF1α. То же самое происходило и в sWAT. Более того, в sWAT возрастала экспрессия VEGF — основной мишени HIF1α. За этим рос уровень циркулирующего VEGF (cVEGF) в плазме зараженных мышей, а в sWAT возрастало число микрососудов. То же продемонстрировали для BAT.
VEGF — критически важный ангиогенный фактор, который усиливает побурение. Когда у зараженных животных его блокировали с помощью антител, мыши ели столько же, сколько и контрольные, однако масса sWAT восстанавливалась. Тем не менее, блокировка VEGF не могла полностью предотвратить потерю веса у зараженных мышей. У здоровых мышей антитела никак не влияли на sWAT.
При блокировке VEGF в sWAT исчезали признаки побурения — снижались уровни белков UCP1 и COX4, а также мРНК Cox4, Ucp1, Cox7a, Cox8b, Cidea и Prdm16. Уменьшались гипоксия в sWAT и экспрессия Car9, Hif1a и Vegf, что подавляло и ангиогенез. Схожий фенотип наблюдался в BAT.
SARS-CoV-2 индуцировал несократительный термогенез (NST). Блокировка VEGF снимала этот эффект. При этом у здоровых животных воздействие на VEGF не влияло на термогенез.
На висцеральной белой адипозной ткани (vWAT) ученые также продемонстрировали признаки побурения. Как и на других тканях, они показали, что этот механизм зависит от VEGF, а анти-VEGF терапия может предотвратить атрофию адипозной ткани.
Повышение температуры в помещении с мышами и даже смена модельного объекта на сирийских хомячков не изменили полученных результатов. После этого авторы получили образцы адипозной ткани людей, умерших от COVID-19. Их sWAT, vWAT и BAT демонстрировали признаки побурения, включая повышение экспрессии UCP1 и COX4.
Авторы предположили, что высокие уровни VEGF у зараженных людей способствуют побурению адипозной ткани и нарушению терморегуляции, а блокировка VEGF может предотвратить атрофию адипозной ткани и потерю веса. Возможно, блокировка может воздействовать и на лихорадку. Авторы признают, что особенности организма человека могут создать дополнительные затруднения в переносе выявленных закономерностей с модельных животных на человека. «Антиангиогенные препараты в настоящее время используются в клинике, чтобы лечить разные виды рака. Возможно, эти препараты могут помочь и в лечении симптомов COVID-19, таких как сильная потеря веса и метаболические изменения, что повысит качество жизни и выживаемость людей. Конечно, нам сначала нужно будет проверить, что полученные в доклинических исследованиях результаты можно перенести на клинические испытания», — сказал Ихай Цао, профессор Каролинского института и последний автор статьи.
Источники:
Xu Jing, et al. COVID-19 instigates adipose browning and atrophy through VEGF in small mammals // Nature Metabolism (2022), published December 08, 2022, DOI: 10.1038/s42255-022-00697-4
Цитата по пресс-релизу