Как раковые клетки превращаются в макрофаги и при чем тут эпитранскриптомика

В последние десятилетия были выявлены различные молекулярные механизмы, превращающие здоровые клетки в раковые. Однако намного меньше известно об обратном процессе — о способности раковых клеток менять свой тип или даже становиться обычными, нормально функционирующими клетками. «Одной из стратегий, которую используют опухоли человека, чтобы избежать воздействия лекарств, является изменение клеточного состава, то есть превращение в другой тип рака, нечувствительный к применяемому лекарству. Например, лейкемия лимфоидного происхождения становится миелоидной лейкемией, чтобы потерять чувствительность к препаратам»‎, — объясняет доктор Манель Эстеллер, директор Института исследования лейкемии имени Хосе Каррераса в Барселоне, руководитель исследования.

Ученые из Испании провели исследования на модели трансдифференцировки предшественников В-клеток, вызывающих острый лимфолейкоз. Мышиные предшественники B-клеток, ставшие раковыми, при индукции транскрипционных факторов семейства C/EBPα превращаются в функциональные макрофаги. Ученые использовали мышиные и человеческие клеточные линии острого лимфолейкоза, экспрессирующие C/EBPα, слитые с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогена (C/EBPαER). В итоге такие клетки при воздействии 17β-эстрадиола трансдифференцируются в макрофаги.

Два года назад та же группа исследователей обнаружила, что трансдифференцировка в миелоидные клетки связана с реконфигурацией ландшафта метилирования ДНК. Также известно, что гемопоэз требует жесткого контроля активности РНК, а измененные паттерны модификации РНК нарушают физиологический гемопоэз и ведут к гематологическим заболеваниям. Наиболее распространенная модификация мРНК — это метилирование аденозина (А) в форме m6A, которое влияет на активность РНК и ее метаболизм. Поэтому ученые задались вопросом о роли реконфигурации эпитранскриптома m6A-РНК в трансдифференцировке клеток.

Результаты показали, что 94% обнаруживаемых пиков m6A изменяются при трансдифференцировке, что указывает на то, что трансформация клеток острого лимфолейкоза в макрофаги индуцируется в том числе и глубоким ремоделированием метилома РНК. При этом 62,5% (3796) пиков были локализованы в кодирующей части гена, из которых 31,6% (1922) и 30,9% (1874) находились в интронных и экзонных областях соответственно. Остальные 19% пиков (1153) находились в 3′-нетранслируемых областях.

Что наиболее важно, авторы обнаружили, что при трансдифференцировке значимо увеличивается метилирование 3'-нетранслируемых областей транскриптов генов, связанных с трансляцией. Выходит, что экспрессия многих рибосомных белков наиболее значительно ингибируется в процессе трансдифференцировки.

Далее ученые экспериментально подтвердили полученные данные на клетках, нокаутных по основной m6A-РНК-метилтрансферазе, METTL3. Таким клеткам стало значительно сложнее превращаться в функциональные макрофаги: у них все еще была повышена пролиферативная активность, они оставались не склонны к апоптозу и сохраняли молекулярный фенотип опухолевых клеток. Согласно полученным данным, дополнительная активация этой метилтрансферазы может индуцировать превращение раковых клеток в нормальные, а ее подавление — помешать клетке поменять фенотип и уйти от лекарственного воздействия.

«Первые доклинические препараты против этой мишени уже были разработаны в экспериментальных моделях злокачественных заболеваний крови, и наша работа показала еще одно возможное применение новых препаратов в терапии рака, особенно в случае лейкозов и лимфом», — говорит доктор Эстеллер. Возможно, в перспективе индуцированное превращение лейкозных клеток в нормальные станет рутинной составляющей арсенала борьбы с раком.