Как Т-лимфоциты репрограммируют дендритные клетки

Ученые из Испании и Швейцарии открыли, что дендритные клетки, действующие на раннем этапе выработки адаптивного иммунного ответа, модифицируют свой геном для того, чтобы этот иммунный ответ улучшить. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.

Дендритные клетки захватывают инфекционные агенты, попавшие в организм, и транспортируют их в лимфоузлы. В лимфоузлах дендритные клетки контактируют с Т-лимфоцитами, образуя специфические структуры, называемые иммунными синапсами. Именно иммунные синапсы позволяют дендритным клеткам презентировать Т-лимфоцитам белки-антигены. Т-клетки, в свою очередь, распознают антигены и запускают адаптивный иммунитет.

До сих пор активация Т-лимфоцитов через иммунные синапсы считалась главной функцией дендритных клеток. Авторы новой работы установили, что иммунные синапсы работают в обе стороны: дендритные клетки через них также получают информацию от Т-клеток. «Т-клетки посылают инструкции, которые вызывают изменения в экспрессии генов. Они усиливают экспрессию генов, связанных с подвижностью клеток и антивирусным ответом, и таким образом повышают защитную способность дендритных клеток», — объясняет Франциско Санчес-Мадрид, профессор Национального центра сердечно-сосудистых исследований (Испания) и руководитель работы.

Ученые наблюдали in vitro, как дендритные клетки образовывают иммунные синапсы с CD4+ Т-клетками. Затем они сравнивали дендритные клетки до образования синапсов и после. Секвенирование РНК показало, что после образования синапсов усилилась экспрессия 768 и снизилась экспрессия 340 генов.

Разбираясь в механизмах изменения экспрессии генов в дендритных клетках после их контакта с Т-клетками, авторы нашли причины на эпигенетическом уровне. Выяснилось, что в участках ДНК, на которых находятся гены, меняющие свою активность, происходит пространственная реорганизации хроматина. Там, где эти участки становятся более доступными для трансляции, экспрессия увеличивается; там, где они становятся менее доступными — снижается. Меняется и метилирование гистонов.

Дальнейший анализ показал, что гены, экспрессия которых усиливается в результате этих изменений, связаны с подвижностью дендритных клеток, с синтезом хемокинов и реакцией на них. В частности, повышается уровень экспрессии гена хемокинового рецептора Ccr7, который играет важную роль в миграции дендритных клеток в лимфоузлы. В целом, как пишут авторы, эти гены приводят клетки в состояние повышенной готовности.

Исследователи также наблюдали повышение способности дендритных клеток к миграции после образования иммунных синапсов. «Досинаптические» и «постсинаптические» дендритные клетки вводили мышам и, используя окрашивание и специфические антитела, следили за их перемещениями. После образования иммунных синапсов дендритные клетки достигали лимфоузлов гораздо быстрее.

Таким образом, во время презентации антигена Т-клетки воздействуют на дендритные клетки, из-за чего в последних происходят транскриптомные, эпигеномные и функциональные изменения. В результате повышается эффективность дендритных клеток в процессах адаптивного иммунного ответа. Ученые считают, что это открытие может найти применение для разработки новых вакцин и новых стратегий иммунотерапии.