Как жизнь в разреженном воздухе снижает риск развития диабета

Известно, что жители высокогорных местностей меньше подвержены диабету, чем люди, живущие ближе к уровню моря. Однако физиологический механизм, связывающий высокогорные условия и повышенную толерантность к глюкозе, оставался неясным. Авторы статьи в Cell Metabolism показали на мышах, что в условиях гипоксии эритроциты начинают усиленно поглощать глюкозу из кровотока, тем самым снижая ее уровень и препятствуя развитию гипергликемии.  

Ученые предположили, что толерантность к глюкозе связана с гипоксией, характерной для высокогорных условий. Для проверки гипотезы они содержали самцов мышей в нормоксических или гипоксических (8% O₂, что соответствует высоте 5 км над уровнем моря) условиях в течение трех недель. На первые часы или дни воздействия такой гипоксии у мышей возникает острая стрессовая реакция (например, снижение аппетита и потеря веса), но в течение недели происходит акклиматизация. Исследователи наблюдали такую потерю веса в первые дни; затем масса тела животных стабилизировалась. Одновременно с этим у мышей значительно снижался уровень глюкозы в крови, причем гипогликемия сохранялась и после акклиматизации. Кроме того, у мышей, которых содержали в условиях гипоксии, была повышена глюкозотолерантность (тесты, подтвердившие это, проводили через 1, 2 и 3 недели воздействия). 

Когда адаптированных к гипоксии мышей вернули в нормоксические условия, уровень глюкозы в их крови вернулся к исходным показателям через 14 дней. Толерантность к глюкозе снизилась до нормоксических показателей более чем через месяц. 

Кратковременное, но регулярное воздействие гипоксии вызывало схожий эффект. Ученые помещали мышей в гипоксические условия на время сна (восемь часов в сутки), а в период бодрствования возвращали их в нормоксию; в таком режиме животных содержали 25 суток. Тесты на седьмой, 14-й и 25-й дни показали, что снижение уровня глюкозы и усиленная глюкозотолерантность были хотя и менее выраженными, чем при длительной гипоксии, но значимыми. При этом сон в условиях гипоксии не вызывал у мышей острого стресса. 

Затем исследователи выяснили, что повышение толерантности к глюкозе, вызванное гипоксией, не объясняется усиленным поглощением глюкозы внутренними органами. На это указали данные позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с радиоактивной меткой — 2-дезокси-2-[¹⁸F] фтор-D-глюкозой (ФДГ), — и ученые предположили, что при гипоксии в организме активируется ранее не выявленное депо глюкозы. 

Одна из адаптаций организма к гипоксии — это повышение общего количества эритроцитов, известное как эритроцитоз. За четыре недели воздействия 8% O₂ их общая масса почти удваивается. Ученые снизили количество эритроцитов в крови мышей с помощью флеботомии и показали, что их повышенный уровень необходим для гипогликемии. Кроме того, у адаптированных к гипоксии мышей, гематокрит которых искусственно снижали, не развивалась такая же глюкозотолерантность, как при эритроцитозе.

Измерив накопление 2-дезокси-D-глюкозы с изотопной меткой, исследователи показали, что ее поглощение в пересчете на отдельный эритроцит также возрастало. Это дополнительно повышает толерантность к глюкозе в ответ на гипоксию.

Однако механизм такого усиленного поглощения оставался неясным, в частности потому, сами эритроциты лишены ядра и неспособны синтезировать белки самостоятельно. Авторы статьи выяснили, что оно реализуется в том числе за счет созревающих в условиях гипоксии эритроцитов. Уровень транспортера глюкозы GLUT1 в них был выше, чем в сформированных при нормоксии эритроцитах, а метаболизм сдвигался в сторону усиления гликолиза. В них также повышалась продукция 2,3-дифосфоглицерата, который служит аллостерическим регулятором гемоглобина. 

Наконец, ученые показали, что гипоксия защищает мышей от гипергликемии в моделях диабета 1 и 2 типа. Они вводили животным стрептозотоцин, токсичный для бета-клеток поджелудочной железы, или держали их на высокожировой диете, чтобы спровоцировать ожирение. Гипоксия нормализовала уровень сахара в крови мышей с диабетом 1 типа; кроме того, авторы убедились, что переливания «лишних» эритроцитов для повышения гематокрита было достаточно, чтобы обеспечить такой же эффект. На мышах с ожирением ученые протестировали малую молекулу HypoxyStat, которая влияет на связывание гемоглобина с кислородом и индуцирует физиологические эффекты гипоксии. Она также снижала гипергликемию у модельных животных. 

Работа объясняет, почему жители горных регионов менее склонны к диабету. Хроническое воздействие гипоксии стимулирует поглощение глюкозы эритроцитами — как за счет усиленного транспорта из кровотока, так и за счет эритроцитоза, — и это препятствует развитию гипергликемии. 

α-Клетки поджелудочной железы переключаются между синтезом глюкагона и инкретинов, чтобы поддерживать толерантность к глюкозе