Индуцирующий гипоксию препарат продлил жизнь мышам с болезнью митохондрий

Для обычного человека жизнь на большой высоте, где  cодержание кислорода в воздухе снижено, может быть полезна для здоровья. Эта польза особенно сильно сказалась бы на людях с наследственными митохондриальными болезнями — они редко доживают до взрослого возраста, однако обедненный кислородом воздух мог бы продлить их жизнь и облегчить симптомы заболевания. Ученые из США предложили использовать для терапии препарат, имитирующий действие воздуха с низким содержанием кислорода.

Исследователи обратили внимание, что хроническое воздействие гипоксии, эквивалентной высоте 4500 м над уровнем моря, увеличивало продолжительность жизни мышей с нокаутом Ndufs4 — распространенной модели митохондриальных болезней. Этот факт и ряд предыдущих работ навели ученых на мысль, что ценным терапевтическим вмешательством при болезнях митохондрий может оказаться индукция хронической гипоксии у пациента. Они сосредоточились на кислородсвязывающих свойствах гемоглобина: увеличение его сродства к кислороду способно вызвать гипоксию в тканях за счет замедленного высвобождения. 

По литературным данным авторы выбрали для дальнейшего изучения HypoxyStat — препарат, разработанный для лечения серповидно-клеточной анемии. В экспериментах на мышах он существенно изменял динамику связывания гемоглобина с кислородом (парциальное давление, при котором 50% гемоглобина крови насыщено кислородом, снизилось на 82%). 

Препарат нормально переносился здоровыми мышами при регулярном (в течение 12 дней) применении. Из ожидаемых последствий ученые отметили увеличение гематокрита у мышей. Это, наряду со снижением глюкозы в крови, указало на развитие хронической гипоксии.

Терапевтический эффект такой гипоксии оценили на мышах с нокаутом Ndufs4 — модели синдрома Лея. Животные получали HypoxyStat перорально через каждые два дня в дозе 600 мг/кг либо ежедневно в дозе 400 мг/кг. Препарат начали давать на 30-й день жизни, то есть до развития симптомов. Оба режима дозирования значительно увеличивали продолжительность жизни нокаутных мышей, причем в первом случае (более высокая доза каждые два дня) она увеличивалась в 1,5-2 раза, а во втором (ежедневный прием) — в 3-4 раза. Нокаутные мыши также хорошо переносили препарат.

При синдроме Лея у пациентов и модельных животных возникают очаги поражения вестибулярных ядер в продолговатом мозге. Хроническая гипоксия, вызванная приемом препарата, снижала активацию микроглии, предотвращая повреждение этих участков мозга. Изменения сказывались не только на структуре нервной системы, но и на поведении. Индукция гипоксии улучшала координацию модельных животных и препятствовала атрофии мышц — это подтвердили как тестами на спонтанную двигательную активность, так и электронной микроскопией скелетной мускулатуры. Также у нокаутных мышей, получавших лечение, восстанавливалась нормальная температура тела (при синдроме Лея она снижена). 

Наконец, авторы убедились, что HypoxyStat способен не только предотвратить развитие симптомов, но и обратить его вспять, если применение начато уже после клинических проявлений. У 50-дневных мышей с нокаутом Ndufs4 наблюдались характерные признаки тяжелого синдрома Лея, некоторые животные уже начали погибать. Однако те мыши, которым ученые стали давать препарат, демонстрировали явное улучшение состояния: у них начала восстанавливаться масса тела и поведенческие реакции. Важно, что на структуре мозга благоприятно сказалось даже позднее начало приема HypoxyStat. 

Исследование демонстрирует потенциал медикаментозно индуцированой гипоксии для терапии митохондриальных болезней. Авторы рассчитывают, что HypoxyStat сможет улучшить качество жизни пациентов с такими состояниями, и планируют дальнейшие исследования на других моделях.

Мутации у жителей Анд и Тибета, связанные с адаптацией к высокогорью, затрагивают один и тот же ген