Мутации у жителей Анд и Тибета, связанные с адаптацией к высокогорью, затрагивают один и тот же ген

Многие высокогорные популяции имеют физиологические особенности, которые помогают им адаптироваться к низкому парциальному давлению кислорода в воздухе. Улучшенный транспорт и использование кислорода, защита от неонатальных осложнений описаны у жителей Тибета и Анд. Не все эти изменения обусловлены генетическими факторами, но некоторые гены — мишени отбора на адаптацию к высокогорью хорошо известны. Важное место среди них занимают факторы, индуцируемые гипоксией (hypoxia-inducible factor, HIF) —транскрипционные факторы, регулирующие ответ на нехватку кислорода. (Подробнее о нем в рассказе о Нобелевской премии по физиологии или медицине 2019 года.)

В частности, ген EPAS1, который кодирует альфа-субъединицу HIF-2, — одна из главных мишеней отбора у людей и других горных видов. Определенные варианты этого гена ассоциированы с низкой концентрацией гемоглобина и сниженным гематокритом (объемом эритроцитов) в тибетских популяциях. Эти признаки, в свою очередь, говорят об успешной адаптации: если при хронической нехватке кислорода количество эритроцитов в крови слишком сильно возрастает, избыточная вязкость крови может привести к инсульту или сердечной недостаточности. Международная группа ученых исследовала ранее известный миссенс-вариант EPAS1 (rs570553380) у андских горцев (Серро-де-Паско, Перу, 4340 м) и подтвердила его адаптивную ценность.

Анализ полных геномов 40 неродственных мужчин и женщин из племени кечуа подтвердил, что вариант rs570553380, приводящий к замене в белковом продукте гистидина-194 на аргинин, поддерживается отбором. Частота этого аллеля в популяциях кечуа — 9–10%, в другом андском племени, колла, — 32%, при этом его глобальная частота всего около 0,2%. Он мог появиться в человеческой популяции 9,8–13 тысяч лет назад, что примерно соответствует по времени заселению Анд.

Ассоциацию варианта rs570553380 с гематокритом исследовали на мужчинах, так как у женщин избыточная продукция эритроцитов встречается относительно редко. Действительно, у носителей одной копии аллеля rs570553380 гематокрит был ниже, а кислородная сатурация выше, чем у носителей предковых аллелей.

Интересно, что аминокислотная последовательность этого участка белка HIF-2α весьма консервативна, и гистидин в этом положении находится у всех исследованных позвоночных, за исключением кистеперой рыбы Latimeria chalumnae. Авторы выдвинули спекулятивное предположение, что предки латимерии страдали от гипоксии, когда переселялись с мелководья в глубокие воды океана, где они водятся сейчас. Таким образом, замену аминокислоты у данного вида и появление варианта rs570553380 у человека можно рассматривать как конвергенцию.

Замена гистидина на аргинин дестабилизирует структуру HIF-2α, и логично было предположить, что у носителей мутации изменяется его активность. Чтобы проверить это, авторы с помощью CRISPR-Cas ввели соответствующую мутацию в клетки HEK293T и культивировали их при нормальном и сниженном содержании кислорода. В клетках с одной копией мутантного гена на фоне гипоксии снизилась экспрессия многих мишеней HIF-2 (в частности, генов ADM, BHLE40, HILPDA, ING4, VEGF).

Примечательно, что адаптивные варианты EPAS1, обнаруженные в тибетской популяции, работают иначе, хотя тоже уменьшают активность HIF-2α: замены находятся в регуляторных областях и снижают количество белка HIF-2α, вероятно, не постоянно и клеточно-специфичным образом. Миссенс-вариант EPAS1, описанный авторами статьи у жителей Анд, находится в кодирующем участке и изменяет сам HIF-2α.

«Тибетские» варианты EPAS1 встречаются в тибетских популяциях с гораздо более высокой частотой, чем «андские» — в андских; в некоторых группах населения они практически фиксированы. По-видимому, «андский» rs570553380 находится на ранней стадии отбора (об этом говорят и вариации его встречаемости на различных высотах над уровнем моря), тогда как некоторые «тибетские» варианты, возможно, были  унаследованы от денисовцев более 48 000 лет назад. Кроме того, предки современных обитателей Тибета жили на больших высотах гораздо дольше, чем андские племена.

Эта работа принесла новую информацию не только о приспособлении нашего вида к экстремальным условиям, но и о заболеваниях, связанных с гипоксией. Например, некоторые люди с апноэ или хронической обструктивной болезнью легких переносят недостаток кислорода лучше, чем другие. Возможно, какую-то роль в этом играет EPAS1.