Химерный белок запускает в ядре клетки разделение фаз на границе жидкость-жидкость, приводящее к раку

Ученые рассказали, каким образом разделение фаз на границе жидкость-жидкость в ядре клетки приводит к развитию онкологических заболеваний крови. Оказалось, что химерный транскрипционный фактор NUP98–HOXA9, который часто детектируют в лейкозных клетках крови, собирается в отдельную фазу и запускает злокачественную трансформацию.

Credit:
Juan Gaertner | 123rf.com

Разделение фаз на границе двух жидкостей (англ. liquid liquid phase separation, LLPS) обеспечивает формирование многих немембранных внутриклеточных структур, таких как ядрышко и другие ядерные тельца или стресс-гранулы в цитоплазме. LLPS опосредуют белки, содержащие протяженные неупорядоченные участки (англ. intrinsically disordered regions, IDRs). Несмотря на важную роль в функционировании живой клетки, LLPS участвует и в развитии ряда патологий, таких как лейкоз.

При лейкозе в клетках крови нередко происходит хромосомная транслокация, приводящая к появлению химерного белка NUP98–HOXA9, который выступает как гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор. Кроме того, в состав NUP98–HOXA9 входит IDR нуклеопорина, представленный остатками фенилаланина и глицина.

Авторы нового исследования показали, что NUP98–HOXA9 благодаря наличию IDR запускает LLPS, которое служит толчком к злокачественной трансформации кроветворных клеток. Ученые работали с мышиными гемопоэтическими стволовыми клетками. Поскольку в состав NUP98–HOXA9 входит гомеодомен, этот химерный белок может связывать ДНК. Оказалось, что «капли» отделившегося NUP98–HOXA9 активно взаимодействуют с геномом, формируя суперэнхансер. Более того, хроматин, связанный с каплями NUP98–HOXA9, обогащен активирующей меткой H3K27ac. Ученые также показали, что активирующей меткой обогащены протоонкогены, которые оказались внутри фазы, сформированной NUP98–HOXA9.

Хромосомные петли обычно образуются благодаря когезину и CTCF. Роль LLPS в этом процессе пока понятна плохо. Однако в случае с перерождением клеток крови исследователям удалось показать, что LLPS приводит к формированию хроматиновых петель. Таким образом, LLPS, который запускается NUP98–HOXA9, приводит к образованиям хроматиновых петель между онкогенами и энхансерами, в результате чего они сближаются. Это приводит к активации онкогенов, такие как HOX и PBX3. Авторы работы полагают, что описанный механизм может быть причиной развития и других патологических состояний.

Источник

Ahn, J.H., Davis, E.S., Daugird, T.A., et al. // Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. // Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03662-5

Добавить в избранное

Вам будет интересно