Кишечная бактерия способствует развитию колоректального рака

Колоректальный рак (CRC) — один из наиболее часто диагностируемых видов рака в мире. Ранее уже были показаны ассоциации отдельных таксонов кишечной микробиоты с развитием рака. В новой работе международная группа ученых показала, что Fusobacterium nucleatum провоцирует более быстрое развитие рака и описала молекулярные механизмы этого процесса.

В первую очередь ученые проанализировали состав кишечной микробиоты пациентов с CRC (63 человека) с помощью секвенирования 16S РНК и сравнили ее с микробиотой здоровых контролей (52 человека). Авторы также проанализировали состав микробиоты тканей рака по ранее опубликованным данным. Результаты анализа показали, что из выборки бактерий, ассоциированных с CRC, Fusobacterium nucleatum (Fn) присутствует также и в тканях рака, поэтому дальнейшие исследования авторы сосредоточили именно на этой бактерии. Анализ баз данных показал, что Fn ассоциирован с двумя из четырех подтипов CRC.

Для более подробного изучения влияния Fn на развитие рака исследователи культивировали раковые клетки совместно с бактериями. В ходе культивирования они обнаружили значительные изменения в профилях экспрессии генов у опухолевых клеток, которые включали в себя активацию сигнальных путей, связанных с рецептором ароматических углеводородов AhR. Этот рецептор регулирует ферменты, способствующие метаболизму ксенобиотиков.

На следующем этапе авторы использовали математическую модель для предсказания метаболических изменений при взаимодействии бактерий с раковыми клетками. Результаты анализа показали, что в совместной культуре метаболизм Fusobacterium сдвигается в сторону более активной выработки формиата.

После этого авторы вернулись к in vitro эксперименту, в котором присутствие формиата в совместной культуре провоцировало активацию сигнальных путей, ассоциированных с инвазией раковых клеток. Так как образование метастазов ранее уже связывали со стволовыми раковыми клетками, ученые проанализировали типичные маркеры, ассоциированные со стволовостью. Действительно, анализ показал повышение активности этих маркеров в раковых клетках при совместном культивировании с бактериями. Ученые подтвердили полученные результаты обработкой клеток рака чистым формиатом, а также введением обработанных формиатом раковых клеток мышам. В обоих случаях наблюдалось повышение инвазивной активности и активности стволовых клеток.

Так как сигнальный путь, ассоциированный с рецептором AhR, сильнее всего активировался при совместном культивировании клеток CRC с Fn, ученые предположили, что именно через него идет повышение инвазивной активности. Действительно, блокировка данного сигнального пути нивелировала эффекты формиата на развитие раковых клеток.

Наконец, ученые подтвердили эффект Fn на развитие CRC in vivo, вводя Fn орально мышам с раком, не обладающим собственной микробиотой. При введении бактерий повышалось число метастазов, а также увеличивалась численность иммунных клеток, связанных с воспалением.

Таким образом, исследователи описали роль микробиоты в развитии колоректального рака, а также показали, что формиат — это метаболит, существенно влияющий на развитие рака.