Клетки глиомы формируют синапсы с нейронами

Сразу три работы, опубликованные в Nature на этой неделе, посвящены электрической активности клеток глиомы и метастазов рака молочной железы в мозг. Выяснилось, что клетки опухолей формируют синапсы с нейронами, и их электрическая активность способствует росту опухолей.

Изображение:
Andrii Vodolazhskyi | Shutterstock.com

Ученые из Гейдельбергского университета изучали взаимодействия клеток в сетях, формирующихся при некоторых типах опухолей головного мозга, и столкнулись с любопытным феноменом: межклеточными контактами, характерными для синапсов. «Нашей первой реакцией было: “В это просто трудно поверить”», — говорит Фрэнк Уинклер, один из авторов работы. Было высказано предположение, что такая находка может быть случайностью, но потом синапсы обнаружили в клеточных культурах, ксенотрансплантантах и образцах опухолей, удаленных у взрослых пациентов, причем постсинаптическое окончание всегда располагалось на клетке глиомы. В области контакта было отмечено большое количество глутаматергических AMPA-рецепторов, в то время как в пресинаптических окончаниях соседних нейронов находились везикулы с нейромедиатором глутаматом.

Одновременно с этим ученые из Стэнфордского университета, анализируя транскриптомы одиночных клеток глиом различных типов, отметили повышенную экспрессию целой группы генов, ассоциированных с формированием постсинаптических окончаний, а также генов глутаматергических рецепторов. Впоследствии существование синапсов подтвердилось данными электронной микроскопии и иммуноцитохимического окрашивания, были зарегистрированы изменения мембранного потенциала и ионные токи в клетках опухолей.

Оказалось, что деполяризация клеток глиомы способствует их пролиферации и росту опухоли: волна деполяризации запускается в месте образования нейроглиомного синапса и распространяется по сети клеток через щелевые контакты, то есть активность нейронов способствует росту опухоли. Исследователи показали, что блокатор AMPA-рецепторов, применяемый для терапии эпилепсии, снижает пролиферацию клеток почти вдвое. В свою очередь, клетки опухоли влияют на нейроны, повышая их возбудимость при помощи несинаптического выделения глутамата, секреции синаптогенных факторов и других механизмов, что способствует возникновению припадков у пациентов.

Авторы третьей работы из Швейцарии, Великобритании и США исследовали глутамат-опосредованную передачу сигналов в опухолях. Они отметили повышенный уровень экспрессии генов Glu-N2B субъединицы глутаматергических NMDA-рецепторов, постсинаптического сигнального белка PSD-95 (гуанилаткиназы, которая рекрутируется на активированный NMDA-рецептор) и нейролигина 2, одного из белков, образующих контакт при синапсе, в клетках некоторых типов рака молочной железы, склонных к метастазированию в мозг. При стимуляции глутаматом рост метастазов усиливался, что, по словам исследователей, позволяет предположить существование синапсов между клетками опухоли и нейронами, аналогичных синапсам, описанным в двух других работах. Снижение экспрессии генов Glu-N2B субъединицы NMDA-рецепторов приводило к замедлению роста опухолей.

Открытие нейроглиомных синапсов стало неожиданным и, по словам Мишель Монье, руководителя стэнфордской работы, «тревожным». «Мы не предполагали, что рак может формировать электрически активную ткань, как мозг, — говорит она. — Теперь у нас есть новое направление для исследований, которое может дополнить существующие терапевтические подходы». Например, одной из перспективных мишеней для терапии глиом являются AMPA-рецепторы — тип рецепторов в клетках глиомы, имеющий иные фармакологические свойства, нежели рецепторы здоровых клеток.

Источники

Varun Venkataramani, et al. // Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression // Nature, 18 September 2019; DOI:  10.1038/s41586-019-1564-x

Humsa S. Venkatesh, et al. // Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits // Nature, 18 September 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1563-y

Qiqun Zeng, et al. // Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis // Nature, 18 September 2019; DOI:  10.1038/s41586-019-1576-6

Heidi Ledford. // Cancer cells have ‘unsettling’ ability to hijack the brain’s nerves. // Nature, 2019, DOI: 10.1038/d41586-019-02792-1

Добавить в избранное