Клетки острого лимфобластного лейкоза адаптируются в центральной нервной системе за счет синтеза липидов de novo

Покидая костный мозг, клетки острого лимфобластного лейкоза могут проникать в центральную нервную систему. Удалить их оттуда крайне важно для достижения ремиссии. Международная группа ученых установила, что в ЦНС эти клетки активнее экспрессируют фермент, отвечающий за синтез жирных кислот, которых не хватает в микроокружении.

Credit:

Sebastian Kaulitzki | 123rf.com

Авторы статьи, опубликованной в Nature Cancer, исследовали метаболическую адаптацию клеток лейкоза в двух разных микроокружениях, костном мозге и центральной нервной системе (ЦНС). Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — злокачественное заболевание клеток кроветворения, наиболее частое онкозаболевание у детей, но поражает также и взрослых. Озлокачествление клеток сопровождается изменениями их метаболизма. Опухолевые клетки могут покидать костный мозг и инфильтрировать разные органы, в частности центральную нервную систему (ЦНС), утяжеляя течение заболевания.

У клеток острого лифмобластного лейкоза изменяется путь синтеза жирных кислот, которые нужны для анаболизма (получения энергии клеткой) и катаболизма (строительства структурных компонентов клеток). Какое именно звено метаболического пути помогает клеткам ОЛЛ инфильтрировать ЦНС, где недостаточно нутриентов, в сравнении с их количеством в плазме крови?

Адаптация клеток ОЛЛ изучалась на лейкозных клеточных линиях SEM и REH, которые трансплантировали иммунодефицитным мышам. В обеих линиях наблюдался тропизм к ЦНС. Профили экспрессии генов сравнивались с помощью РНК-секвенирования. Сильнее всего при проникновении в ЦНС изменялась экспрессия генов, связанных с метаболизмом жирных кислот.

Учёные сравнивали состав цереброспинальной жидкости у больных и здоровых людей. Содержание жирных кислот было скудным в обоих случаях, что говорило в пользу изменения у опухолевых клеток путей синтеза de novo.

Количественная ПЦР клеток, полученных трансплантацией иммунодефицитным мышам лейкозных клеточных линий, а также клеток, полученных от пациентов, также подтвердила увеличение экспрессии генов метаболизма жирных кислот, в особенности фермента стеароил-КоА-десатуразы. Это ключевой фермент в метаболизме жирных кислот клетки: он отвечает за производство мононенасыщенных жирных кислот, которые являются основными компонентами фосфолипидов клеточной мембраны. Ранее было известно, что его экспрессия увеличивается в злокачественных образованиях, очевидно, потому, что опухолевые клетки нуждаются в синтезе жирных кислот.

Оверэкспрессия гена стеароил-КоА-десатуразы in vivo увеличивала тяжесть поражения ЦНС, в то время как генетическое нокаутирование этого гена или фармакологическое подавление действия самого фермента приводили к уменьшению опухолевой нагрузки.

Таким образом, в метаболической адаптации, дающей возможность клеткам острого лимфобластного лейкоза мигрировать из костного мозга в ЦНС, ключевую роль играет стеароил-КоА-десатураза, что может иметь терапевтическое значение. Существующая терапия острого лимфобластного лейкоза, помимо лечебного, оказывает токсическое воздействие на организм пациента. Знание метаболических путей, отличающих злокачественную клетку от нормальной, помогает выбрать мишень для более прицельной терапии. Такой мишенью может стать стеароил-КоА-десатураза.

Источник

Savino, A.M., et al. // Metabolic adaptation of acute lymphoblastic leukemia to the central nervous system microenvironment depends on stearoyl-CoA desaturase. // Nature Cancer, 2020; DOI: 10.1038/s43018-020-00115-2

Добавить в избранное

Вам будет интересно