Клетки-защитники: как макрофаги участвуют в жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из самых распространенных в мире хронических заболеваний. У больного может развиться фиброз или цирроз, в некоторых случаях единственным выходом остается трансплантация печени. Недавно у пациентов с НАЖБП было описано накопление подтипа макрофагов, которые экспрессируют высокие уровни рецептора TREM2, однако роль этих макрофагов в развитии болезни была непонятна. Авторы статьи, опубликованной в Journal of Hepatology, изучили этот вопрос.

Для исследований были созданы две линии мышей: с НАЖБП и более тяжелой стадией заболевания, которая характеризуется обширным фиброзом и воспалением, — неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). На модели с НАЖБП выяснили, что диета с высоким содержанием жиров и холестерина повышает содержание моноцитов в крови и приводит к их инфильтрации в ткани, где они уже называются макрофагами. Транскриптомный анализ показал, что в печени профиль экспрессии генов этих клеток соответствует TREM2+ макрофагам. Такие же клетки были найдены и при НАСГ. Более того, TREM2 экспрессировали и моноциты, находящиеся в кровотоке.

TREM2 может быть представлен не только мембранной, но и растворимой формой (sTREM2). Исследователей заинтересовало, коррелирует ли уровень sTREM2 c наличием и тяжестью заболевания. И такая зависимость действительно была найдена. У мышей количество sTREM2 отражало содержание макрофагов в печени, а у людей соотносилось со стадией заболевания, которая была подтверждена биопсией. Так, например, у пациентов с циррозом и фиброзом печени количество sTREM2 в крови было больше, чем при стеатозе. Важно и то, что уровень sTREM2 коррелировал с общепринятыми маркерами заболеваний печени, такими как АЛТ, АСТ, гамма-ГТ и другими. А в случае фиброзного НАСГ уровень sTREM2 оказался и более прогностически ценным по результатам теста FIB-4. Эти данные позволяют считать sTREM2 многообещающим маркером наличия заболевания, его тяжести и риска прогрессирования.

Чтобы оценить взаимодействие TREM2 с микроокружением, авторы выполнили транскриптомный анализ печени мышей с НАЖБП. Содержание TREM2+ макрофагов оказалось максимальным в областях, затронутых воспалением и фиброзом; в этих участках была повышена экспрессию генов, связанных с воспалением, деградацией коллагена и гибелью клеток, чего в областях без TREM2+ клеток не наблюдалось. Это, по мнению авторов, указывает на их участие в патогенных процессах.

Лучше понять, как именно влияют TREM2+ макрофаги на воспаление и регенерацию, позволило изучение их гемопоэтического дефицита. Для эксперимента животных подвергали облучению, а затем пересаживали им костный мозг с наличием или отсутствием клеток, экспрессирующих TREM2. У мышей с дефицитом TREM2+ макрофагов повреждение печени было сильнее по оценке уровней АЛТ и липидов. Данные по уровням экспрессии генов и иммуногистохимия также говорили о более высоких уровнях воспаления, гибели клеток и фиброза у таких животных.

Все эти данные указывают на защитную роль TREM2+ макрофагов. Авторы исследования полагают, что эти клетки стоит рассматривать как терапевтическую мишень для стимулирования регенерации в печени, а растворимый TREM2 может быть маркером прогрессирования заболевания.