Комбинация ингибиторов PARP и химиотерапии повысила выживаемость у пациентов с раком молочной железы

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARPi) эффективны в качестве неоадъювантной (назначаемой перед хирургическим вмешательством) терапии при лечении рака с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 (BRCA2m). Предположительно, комбинация PARPi с химиотерапией может повысить эффективность лечения, однако назначение одновременно двух препаратов связано с токсичностью по отношению к костному мозгу, так как обе терапии вызывают повреждения ДНК. Новое клиническое исследование, проведенное британскими учеными, показало, что необходимо выждать некоторое время между PARPi и химиотерапией, тогда выживаемость пациентов возрастает без значительного усиления побочных эффектов.

Ученые начали с проведения доклинических исследований на крысах (механизм ответа на повреждения ДНК у крыс ближе к человеческому, чем у мышей). Целью исследования было выявление оптимального промежутка времени между химиотерапией и PARPi. Опыты показали, что вызванные химиотерапией (карбоплатином) повреждения ДНК в костном мозге сохраняются в течение 48 часов, в то время как повреждения в BRCA2m раковых клетках продолжают накапливаться после этой временной отметки. Проточная цитометрия показала, что введение PARPi (олапариба) спустя 48 и более часов после химиотерапии не повышало токсичность по отношению к костному мозгу. Таким образом, именно промежуток в 48 часов был выбран для клинических исследований.

В рамках клинического исследования 45 пациентов с BRCA2m раком молочной железы получали только химиотерапию (контрольная группа), 39 получали олапариб, начиная с третьего дня после химиотерапии (исследуемая группа) и 22 получали олапариб, начиная с двух дней до химиотерапии (дополнительная группа сравнения, не включенная в третью фазу исследования).

Данные по ответу на терапию на момент операции были доступны для 39 пациентов в исследуемой и 43 пациентов в контрольной группе. Значимых различий в ответе на терапию между группами не наблюдалось (полный ответ у 64,1% и 69,8% пациентов соответственно). В то же время наблюдалось значимое различие в бессобытийной выживаемости в течение 36 месяцев — 96,4% (одно событие) в исследуемой группе против 80,1% (девять событий) в контрольной группе. Также различия зарегистрированы для общей выживаемости — 100% (нет смертей) и 88,2% (шесть смертей) соответственно. Ad hoc анализ исключенной группы, получавшей олапариб до химиотерапии, показал, что в ней наблюдались наихудшие показатели бессобытийной и общей выживаемости — 66,7% (девять событий) и 72,7% (шесть смертей) соответственно.

Хотя между исследуемой и контрольной группой наблюдались различия в профилях нежелательных явлений, частота прекращения лечения из-за побочных эффектов и качество жизни были сопоставимыми между группами.

Таким образом, комбинированная терапия карбоплатином и олапарибом способна повысить выживаемость у пациентов с раком груди при условии соблюдения промежутка между администрацией препаратов.

Противоопухолевая терапия ингибиторами PARP повреждает Т-клетки