Комбинированная терапия светлоклеточного рака почки прошла вторую фазу КИ

Светлоклеточный рак почки (СРП) — наиболее распространенная форма рака почки, развивающаяся из эпителия проксимальных канальцев или собирательных трубочек. Вследствие разрастания клеток гистологические препараты при микроскопии выглядят как скопление клеток с пустыми — светлыми — цитоплазмами. Стандартное лечение СРП включает в себя иммунотерапию препаратами-ингибиторами рецепторов PD-1 и PD-L1. Взаимодействуя, PD-1 и PD-L1 подавляют работу Т-лимфоцитов, соответственно, анти-PD-1 и анти-PD-L1 предотвращают процесс дезактивации Т-клеток. Однако на фоне иммунотерапии может начаться прогрессирование онкогенеза. Тогда к иммунотерапии добавляют ингибиторы рецепторов тирозинкиназ, что способствует уменьшению ангиогенеза за счёт инактивации рецепторов VEGF, c-MET и AXL. Один из таких препаратов — кабозантиниб. Тем не менее до сих пор не были рассмотрены случаи применения кабозантиниба после предшествующей иммунотерапии.

В 2020 году ученые выяснили, что ген опухолевого супрессора VHL играет значительную роль в развитии и прогрессировании СРП. Мутации, инактивирующие VHL, и гипоксия тканей приводят к сверхэкспрессии индуцируемого гипоксией фактора 2α (HIF-2α), который отвечает за регуляцию нескольких онкогенов, связанных с пролиферацией, ангиогенезом и метаболизмом, — TGFA, SLC2A1, CCND1, CXCR4 и VEGF. Белзутифан — первый ингибитор HIF-2α, и в фазе 1 КИ он показал отличную противоопухолевую активность.

Исследователи предположили, что сочетание кабозантиниба и белзутифана будет удачным вариантом. За счет ингибирования HIF-2α белзутифан сможет блокировать VEGF на генетическом уровне, а кабозантиниб — на рецепторном. Онкогены TGFA, SLC2A1, CCND1 и CXCR4 будут подавляться белзутифаном, а рецепторы c-MET и AXL — кабозантинибом.

Целью исследования была проверка безопасности и активности комбинированной терапии у пациентов, прошедших иммунотерапию. В нем участвовали пациенты 10 больниц и онкологических центров. Изначально было отобрано 117 человек, но 29 вышли из КИ. Оставшихся поделили на две когорты: те, кто ранее получал иммунотерапию (36 человек), и те, кто не получал (52 человека). Исследование началось с вводного периода, в течение которого шесть пациентов каждый день перорально принимали 120 мг белзутифана и 60 мг кабозантиниба на протяжении 21 дня. За развитием опухолей следили с помощью КТ и МРТ — в течение первого года каждые 8 недель, а затем каждые 12.

Во время предварительного периода только у одного пациента развилась ладонно-подошвенная эритродизестезия (сухость кожи, трещины, пузыри и эрозии кожи, таким образом, дозировки 120 мг белзутифана и 60 мг кабозантиниба были утверждены. До конца исследования дошло всего 10 человек, но каждый из 52 участвующих получил хотя бы одну дозу препаратов.

У 48 (92%) пациентов наблюдались улучшение (16 человек, 30%), либо стабилизация роста опухоли. У 45 (87%) пациентов уменьшилось суммарное количество очагов поражения. Объективная эффективность, оцененная исследователями, отмечена у 16 (31%) из 52 пациентов. Медианное время ответа на терапию составило около трех месяцев.

К сожалению, все пациенты столкнулись с побочными эффектами. Чаще всего это были анемия, повышенная утомляемость, гипертензия. У одного пациента развилась тромбоэмболия легочной артерии, которая, как установили авторы, была вызвана кабозантинибом. Также были зафиксированы острое повреждение почек, сердечная недостаточность, гипоксия, кишечная перфорация, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие эффекты. В этих случаях ученые снижали дозировку или отменяли лечение. Три человека умерло во время испытаний: двое из-за прогрессирования СПР и один из-за дыхательной недостаточности; последний случай признали связанным с лечением.

Авторы пришли к выводу, что препараты в комбинации может принести намного больше пользы, чем при монотерапии. Многообещающие результаты исследования позволяют продолжить испытания ингибиторов тирозинкиназы VEGF и ингибиторов HIF-2α для поиска наилучшей комбинации.

Новый геномный классификатор предскажет риск рецидива рака почки