Новый геномный классификатор предскажет риск рецидива рака почки

У более 400 000 людей ежегодно выявляют карциному почек; в 70–80% случаев это светлоклеточная карцинома почек (СККП). В большинстве случаев пациентам помогает хирургическое вмешательство, однако у 20–30% возникает рецидив. Целью новой работы являлось использование геномного секвенирования для нахождения мутаций, имеющих прогностическую значимость для предсказания риска рецидива среди пациентов с СККП.

В исследование вошла когорта из 943 пациентов с диагнозом СККП. Большинство пациентов (806, 85%) были на стадиях 1–3 заболевания. У 160 пациентов (17%) был задокументирован рецидив,192 пациента (20%) погибли.

Для секвенирования были использованы две когорты: для исследования (469 случаев) и для валидации (474 случая). Такие показатели, как количество мутаций для каждого гена, стадия заболевания, градация опухоли и возраст, статистически не различались между двумя когортами. Основываясь на литературных данных, авторы отобрали 12 генов. Чаще всего среди пациентов встречались мутации в генах VHL (76%), PBRM1 (39%), SETD2 (18%), BAP1 (14%), and KDM5C (8%). Никакой из генов не показал значимой ассоциации с выживаемостью пациентов.

Для классификации пациентов авторы использовали ген VHL и его мутационный статус — VHL+0 для пациентов только с мутацией в гене VHL (245 пациентов, 26%), VHL+1 (284 пациентов, 30%), VHL+2 (148 пациентов, 16%), VHL+≥3 (43 пациентов, 5%) для пациентов с мутацией в VHL и другими драйверными мутациями. Всего пациентов с мутацией в гене VHL было 720, тогда как случаи дикого типа VHL далее не рассматривались.

VHL+0 опухоли в большинстве случаев находились на стадии 1 или 2 (175 пациентов, 72%) и были высокодифференцированными, тогда как половина VHL+2 и VHL+≥3 опухолей находилась на стадии 3 или 4 и была низкодифференцированной.

В обеих когортах авторы обнаружили тенденцию к повышению риска рецидива при увеличении количества мутаций в драйверных генах. Так, у 50,7% пациентов с VHL+≥3 опухолями болезнь не возвращалась в течение пяти лет, когда для VHL+2 опухолей этот показатель составлял 68,2%, для VHL+1 — 80,1%, а для VHL+0 — 90,8% у пациентов в первой когорте. Такой же тренд наблюдался и у пациентов во второй когорте (61,5%, 73,7%, 84,7%, и 90,4%). Тренд сохранялся даже при нормализации результатов на стадию заболевания и возраст пациента. Кроме того, риск смерти также возрастал с увеличением количества драйверных мутаций.

Мутации в генах BAP1 и PBRM1 были ранее ассоциированы с низкой выживаемостью пациентов. Авторы продемонстрировали, что мутации в генах BAP1 и PBRM1 в комбинации с VHL+2 статусом были связаны с худшей выживаемостью.

Важной частью работы стало использование созданного геномного классификатора для отбора пациентов, подходящих для адъювантной терапии. Исследователи сравнили выживаемость без признаков заболевания (DFS) в течение пяти лет между двумя группами пациентов: теми, кто был признан неподходящим для адъювантной терапии (397 пациентов) и теми, кто был признан подходящим для адъювантной терапии (196 пациентов). Результаты показали, что DFS в течение пяти лет составила 90,6% среди пациентов, которые не были признаны подходящими для адъювантной терапии, и 63,6% среди пациентов, которые были признаны подходящими для адъювантной терапии. Это позволяет предположить, что геномный классификатор может быть полезен для выявления пациентов, которые могут не нуждаться в дополнительном лечении, а также пациентов, которые могут получить пользу от адъювантной терапии. Пациенты, признанные подходящими для адъювантной терапии, могли быть дополнительно стратифицированы по риску рецидива на основе геномной классификации их опухолей. Показатели пятилетней DFS составили 79,3% среди 56 (29%) пациентов с опухолями VHL+0, 69,4% среди 77 (39%) пациентов с опухолями VHL+1, 45,6% среди 46 (23%) пациентов с опухолями VHL+2 и 35,3% среди 17 (9%) пациентов с опухолями VHL+≥3.

Чтобы выяснить, работает ли увеличение числа драйверных мутаций в охарактеризованной панели генов как классификатор, независимый от мутационной нагрузки опухоли (tumor mutational burden, TMB), известного прогностического маркера некоторых видов рака, ученые сравнили значения TMB между геномными группами. Показатель отличался только для VHL+0 группы, тогда как для групп VHL+1, VHL+2 и VHL+≥3 степень TMB не различалась, что говорит о независимости геномного классификатора от TMB.

Уровень экспрессии ADAR1 поможет оценить риск рецидива метастазов в печень