Лекарство от рака притворяется жиром, чтобы попасть в клетку

Система доставки химиотерапевтического препарата в клетки опухоли с использованием жирной кислоты и альбумина позволяет убивать раковые клетки более эффективно и с меньшим количеством осложнений.

Изображение:

Человеческий сывороточный альбумин несет молекулы стеариновой кислоты

Credit: petarg | Shutterstock.com

Новая скрытная система транспортировки заставляет лекарство выглядеть как жир, чтобы перехитрить раковые клетки, проникнуть внутрь опухоли и уничтожить ее. Опухоль принимает препарат за питательные липидные молекулы и сама поглощает его. По данным авторов, препарат имеет меньше побочных эффектов по сравнению с современными средствами химиотерапии.

«Оно как троянский конь, — объясняет руководитель исследования Натан Джаннески, профессор Северо-Западного университета (США). — Выглядит как милая маленькая жирная кислота, рецепторы опухоли видят ее и впускают внутрь. Затем лекарство включается в метаболизм и убивает опухолевые клетки».

Джаннески и его команда синтезировали длинноцепочечную жирную кислоту — 1,18-октадекандиовую кислоту HOOC-(CH2)16-COOH, или ODDA. Одна из карбоксигрупп выступает в роли сайта связывания для лекарства, и комплекс затем нековалентно связывается с молекулой человеческого сывороточного альбумина. Этот транспортный белок обеспечивает доставку к клеткам плохо растворимых в воде веществ, например, липидов. Точно так же связываются с альбумином обыкновенные жирные кислоты: гидрофобная часть взаимодействует с гидрофобным карманом белка, свободная карбоксигруппа — с положительно заряженными аминокислотными остатками белка. Рецепторы клеток узнают альбумин и впускают лекарство внутрь. При этом активно растущие и голодные раковые клетки поглощают питательные вещества гораздо быстрее обычных и получают большую дозу лекарства.


«У жирной кислоты будто две руки, одной она хватается за лекарство, другой — за белок, — говорит Джаннески. — Смысл в том, чтобы сделать молекулы препарата похожими на жиры, чтобы организм с удовольствием доставлял их к клеткам, а те их впускали».

В исследовании, результаты которого опубликованы в Journal of the American Chemical Society, ODDA несла паклитаксел, обыкновенный препарат для химиотерапии, одобренный FDA. Комплекс ODDA–паклитаксел, связанный с альбумином, эффективно уничтожал у подопытных мышей опухоли трех типов: в костной ткани, поджелудочной железе и кишечнике. У него была более высокая максимальная переносимая доза (самая высокая нелетальная доза, сопровождаемая потерей веса менее 20%) и лучшая эффективность по сравнению с двумя другими препаратами, содержащими паклитаксел. Токсичности не наблюдалось даже при дозе 250 мг/кг (для других лекарств опасной была уже доза 15 мг/кг), в то же время замедление роста опухолей наблюдалось уже при дозе 5 мг/кг.

«Как правило, используются низкомолекулярные лекарства, которые легко проникают как в опухолевые, так и в здоровые клетки, — сказал Джаннески. — Они токсичны не только для опухоли, но и для человека, поэтому имеют ужасные побочные эффекты. Наша цель — увеличить соотношение дозы, попадающей в опухоль, к дозе, которую получают все остальные ткани. Это позволит нам увеличить количество вводимого лекарства без побочных эффектов и убивать опухоли быстрее».

Источники

Cassandra E. Callmann et al. //Antitumor Activity of 1,18-Octadecanedioic Acid-Paclitaxel Complexed with Human Serum Albumin. // Journal of the American Chemical Society, 2019; DOI: 10.1021/jacs.9b04272

Цитаты по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно